从食欲调控论针刺干预肥胖的机制*

杨姝瑞， 周钰点， 王雅媛， 王文炎， 梁凤霞

湖北中医药大学针灸骨伤学院，武汉430061

肥胖是21世纪重大公共健康问题之一。能量摄入过多、运动不足和遗传易感性是造成肥胖的主要原因。据世界卫生组织统计，2016年，全世界约有13%的成年人患有肥胖症，其中男性占11%，女性占15%[1]。在临床上，肥胖所诱导的慢性轻度炎症以及胰岛素抵抗还大大增加了心脏病、肾病、2型糖尿病和癌症的发病率[2-3]。因此，对肥胖症的防治措施进行研究具有现实意义。

食欲是机体需要补充营养与热量的反应，直接影响摄食行为。食欲亢进时，机体能量摄入增加，促使体内脂肪堆积，从而诱发或加重肥胖症。现有的减肥药虽然可以抑制旺盛的食欲，却往往伴随多种副作用，如引起烦躁、口干等感觉异常，甚至失眠、心率失常、高血压和精神疾病[4-5]。而减肥手术尽管是一种治疗肥胖症的可行措施[6]，但侵入性较大，术后易反弹。针刺作为传统特色疗法，能够调节食欲，控制能量摄入，避免药物及手术治疗的副作用，且患者易接受[7]。因此，为进一步明确针刺通过调节食欲从而干预肥胖的机制，笔者对近5年的文献进行了总结概括，以期为今后的研究提供理论指导。

1 食欲与肥胖的相关性

能量稳态被饥饿饱足机制调节，同时下丘脑、迷走神经、胃肠道等组织也参与其中。在生理状态下，迷走神经传入纤维兴奋性较高，能够及时感知胃体积和激素水平的变化，将饱腹信号传入中枢，进而介导中枢反射性分泌抑食欲肽从而终止摄食行为。长期能量摄入过多可降低迷走神经传入纤维兴奋性，增加神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)等促食欲肽表达，和(或)降低抑食欲肽前阿片黑素细胞皮质激素(pro-opiomelanocortin，POMC)水平，引起摄食控制机制紊乱，导致能量失衡和体重改变[8-9]。此外，纹状体、杏仁核、前额叶皮质等区域在奖赏系统水平上对食欲和进食行为的非稳态控制，也与肥胖形成密切相关[10]。

1.1 能量摄入过多造成下丘脑食欲控制机制紊乱进而导致肥胖形成

不同的神经细胞群，特别是位于下丘脑弓状核的神经细胞群，能够感知机体的营养状态，整合外周激素信号，以调节能量摄入。其中，促进食欲的刺鼠相关蛋白(agouti-related protein，AgRP)-NPY神经元和抑制食欲的POMC神经元被认为是下丘脑弓状核中调控食欲的重要单位。有研究发现，下丘脑弓状核中75%的POMC神经元是γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)能神经元，该神经元中POMC的表达与下丘脑背内侧核(dorsomedial hypothalamic nucleus，DMH)中NPY的水平呈负相关[11]。能量摄入过多可通过降低POMC和α-促黑素细胞激素(alpha-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH)水平，增加AgRP表达，从而破坏摄食控制机制，导致能量平衡紊乱[12]。动物实验表明，肥胖时，下丘脑尿苷二磷酸(uridine diphosphate，UDP)含量升高，大量UDP通过结合AgRP神经元上的嘌呤能受体6，导致AgRP神经元细胞外信号调节酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化和cFos表达增加进而加剧能量失衡[13]。在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)补救机制中，肥胖小鼠下丘脑初级神经元烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的增加可能对维持NAD+含量，影响AgRP、POMC及线粒体功能相关基因的表达，控制胃饥饿素(ghrelin)诱导的食物摄入具有重要意义[14]。另外，能量摄入过多还可促使核转录因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信号通路介导的小胶质细胞炎性激活，诱导下丘脑小胶质细胞增生，降低神经元对瘦素(leptin)的敏感性，造成食欲增加和脂肪进一步沉积[15]。

1.2 奖赏回路介导的食欲增强导致肥胖形成

除新陈代谢需要的进食之外，感官因素和认知因素，如味道、气味、情感或情绪状态等也会引起由饥饿介导的奖赏价值和对食物感知的增加[16]。临床试验显示，健康人岛背中叶到内侧眶额皮层功能连接的变化与饥饿程度呈正相关，而肥胖者岛背中叶到腹侧纹状体功能连接的变化与饥饿程度呈负相关，提示肥胖个体的进食行为可能在很大程度上受奖赏寻求的引导，而并非来自与身体能量稳态相关的内在感知信息[17]。同时，超重和肥胖者背外侧前额叶皮质和腹内侧前额叶皮质之间的功能连接增强，也介导对高热量食物自上而下的食欲控制[18]。在一项对374名女性的问卷调查中发现，高度敏感的奖赏回路能够以暴饮暴食、情绪化饮食和享乐性饮食为基础导致食物成瘾[19]，进而诱导肥胖发生。多巴胺(dopamine，DA)作为一种调节情绪的关键神经递质，在奖赏系统介导的进食行为调节中发挥重要作用。研究显示，对食物的享乐和动机皆与纹状体结构中多巴胺信号密切相关，纹状体持续性多巴胺水平可构成一个平均的奖赏期望信号，通过作用于脑内多巴胺D1、D2受体，调节对奖赏行为的阶段性多巴胺能反应[20-21]。

2 针刺干预食欲治疗肥胖症的机制探讨

采取针刺干预肥胖的方法，可以有效降低2型糖尿病、多囊卵巢综合征等疾病的发病率，体现中医“治未病”的思想。祖国医学认为，食欲与脾胃功能有关，多食可损害脾胃。正如李东垣所言：“脾胃俱旺，则能食而肥；脾胃俱虚，则不能食而瘦，或少食而肥”。又因脾胃居中焦，为气机之枢纽，且布散水谷精微，二者发生病变往往影响其他脏腑，或生水湿痰饮，或致气机郁滞，影响人体健康。针刺作为传统疗法，可通过健脾化痰，和胃化湿以干预肥胖症，这在一定程度上取决于脾胃对食欲的调控作用。

2.1 针刺通过影响食欲信号的产生与传递调节摄食行为

现已证实，上调下丘脑抑食欲肽POMC的蛋白和基因表达、下调下丘脑促食欲肽AgRP的蛋白和基因表达，是针刺改善能量代谢的中枢机制之一[7]。动物实验显示，电针“丰隆”、“中脘”、“关元”、“足三里”穴，能够有效上调肥胖大鼠下丘脑中沉默信息调节因子1(silent information regulator，SIRT1)的表达，使其去乙酰化作用于叉头状转录因子O1，降低NPY基因表达，增加POMC基因表达，从而抑制食欲，减轻体重[22-23]。

迷走神经传入纤维是信息从腹腔脏器传递到下丘脑的主要途径，在营养摄入后的饱腹感负反馈控制中发挥重要作用[24]。来自胃肠道的外周激素信号，如leptin、ghrelin、酪酪肽(peptide YY，PYY)等，不仅通过血流作用于下丘脑，还通过迷走神经作用于延髓的孤束核。其中，ghrelin通过迷走神经拮抗食欲抑制肽的作用，而其他外周肽通过迷走神经协同抑制食欲[25]。长期摄入高热量食物可降低迷走神经传入神经元的敏感性，改变血浆中的胃肠激素水平，如ghrelin含量升高，leptin、PYY、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide 1，GLP-1)含量降低。研究表明，耳穴电刺激能够激活耳迷走神经通路，促使白色脂肪组织褐变，降低下丘脑NPY、AgRP的mRNA水平，升高POMC的mRNA表达，从而控制食欲[26]。并且，针刺还可通过提高血清GLP-1的浓度以及小肠GLP-1原基因和GLP-1受体基因的表达，调节小肠及下丘脑组织中胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)及CCK A受体的异常分泌，激活Janus激酶2/信号传导和转录激活子3信号通路(JAK2/STAT3信号通路)而减轻瘦素抵抗，发挥抑制胃肠运动和调控食欲的作用[27-29]。

2.2 针刺通过影响肠道菌群调节食欲

能量摄入也受到肠道菌群及代谢产物的影响。生理条件下，类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属等共同作用维持肠道内稳态。作为肠内主要代谢产物之一的短链脂肪酸(short chain fat acid，SCFA)，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，可与游离脂肪酸2(free fatty acid2，FFA2)受体和游离脂肪酸3(FFA3)受体相互作用，调节胰岛素分泌[30]，进而影响糖脂代谢。其中，丁酸盐能够抑制下丘脑NPY神经元的活动，减弱孤束核和脑干背侧迷走神经复合体的神经元功能[31]；醋酸盐可以促使GLP-1和PYY等肠道激素分泌，影响食欲和脂肪氧化[32]。但在肥胖状态下，肠道中厚壁菌门比例明显增加，加之脂多糖含量的升高减弱迷走神经介导的摄入后反馈，因而更能从食物中获取能量[33-34]。动物实验表明，针刺可恢复紊乱的肠道菌群水平，提高大鼠肠道菌群的丰度值及多样性指数，调整拟杆菌门和厚壁菌门在微生物群落中的比例，增加双歧杆菌、乳酸杆菌含量，降低肠杆菌含量[35-36]。

2.3 针刺通过抑制食物成瘾行为调节食欲

食物成瘾是一种行为上瘾，表现为极其旺盛的食欲，其特征是强迫进食高脂高糖食物。而这些高脂高糖食物又可激活大脑的奖赏回路，包括多巴胺能和内源性阿片系统，进一步加剧食物成瘾。这与药物、酒精成瘾在生物学和心理学上有一定相似性。在一项随机对照试验中发现，体重指数与大脑中调节奖赏、食欲和动机的区域收到巧克力牛奶的预期呈正相关[37]。电针作为一种在针刺基础上结合脉冲电刺激的疗法，可以升高前额叶皮质和前扣带回皮质中N-乙酰天冬氨酸和胆碱水平，在冲动控制和脑神经元保护方面发挥作用[38]。同时，电针还可降低中脑腹侧被盖区、伏隔核、前额叶皮质内酪氨酸羟化酶和神经胶质原纤维酸性蛋白质的水平，调节多巴胺能神经元的异常表达[39]。

3 小结和展望

食欲控制中枢和奖赏系统是影响能量摄入的主要部位，针刺可以从多个通路调节食欲信号，进而影响摄食行为。但由于腧穴配伍的差异性以及针刺手法的不同，针刺效应也会存在差异，如针刺“中脘”穴可以降低血浆5-羟色胺、5-羟基吲哚乙酸、多巴胺和去甲肾上腺素水平，并刺激NPY的表达[40]，而配伍“阴陵泉”、“三阴交”、“足三里”、“丰隆”等穴，却可降低血清NPY水平[41]。同时，取穴的差异性还可影响肠道菌群丰度，如针刺“足三里”、“中脘”穴使肠道中拟杆菌门丰度升高，变形菌门、放线菌门、厚壁菌门和脱铁杆菌门丰度降低[42]；针刺“天枢”、“大横”、“足三里”、“上巨虚”等穴使乳酸杆菌和双歧杆菌丰度上升[43]。这种差异性表明，腧穴配伍影响针刺效应的机制还有待深入挖掘，从而为临床实践提供指导。

此外，虽已证实针刺可以调节迷走神经活动、胃肠激素分泌、肠道菌群多样性以及食物成瘾进而干预摄食行为，但目前基于针刺调控迷走神经信号通路和奖赏回路的机制研究仍较少。因此，深入探析这些问题可能是今后研究工作的重点。