短肠综合征的治疗及进展*

贾凌威， 王桂华， 冯永东

华中科技大学同济医学院附属同济医院胃肠外科中心，武汉 430030

短肠综合征(short bowel syndrome，SBS)是指大量小肠被切除所致肠黏膜有效吸收面积减少，残存肠管功能不足以维持机体的营养和生长需求，伴有不同程度的腹泻、水/电解质/酸碱平衡紊乱、营养不良等的症候群[1]。SBS严重影响患病人群生活质量，医疗开支巨大，其真实患病率目前尚无定论。从现有接受长期全胃肠外营养的人群推测，在欧洲SBS患病率约为每百万人口每年1.4名患者，在美国约为每百万人口每年10～30例[2]。有研究显示，近40年来，SBS的患病率增加约2倍，实际情况可能较统计数据更加严重，病死率高达30%～50%[3]。导致SBS的主要病因包括：肠系膜血管缺血致肠坏死、放射性肠病、小肠克罗恩病、肠道恶性肿瘤等。近年来，随着对SBS病理生理机制的认识加深，以及对SBS系统性代谢变化、残留肠道代偿机制的深入研究，对SBS的诊疗认知日渐提高，治疗措施日趋完善。现就SBS病理生理机制和治疗进展展开综述。

1 SBS病理生理机制和分型

肠道吸收面积减少是导致SBS的主要病理生理机制之一，其原因通常为手术切除肠管过多。伴随的营养成分缺乏将加重SBS。例如，末端回肠是维生素B12、脂溶性维生素和胆汁酸盐吸收的主要场所，该解剖部位缺失将造成上述营养物质吸收障碍，进而导致营养不良和伴发巨幼细胞性贫血、神经障碍、舌炎等疾病[4]。远端回肠和回盲瓣的缺失将导致肠道抑制性调控信号减少，从而诱发肠道运输速率增加、胃液分泌过多和倾倒综合征[5]。研究证实，回盲瓣的缺失会导致结肠内细菌逆行定植于小肠内，造成小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，这些细菌能够直接摄取维生素B12和胆汁酸盐，加剧这类营养物质的消耗而使得SBS患者营养状况恶化[6]。结肠在肠道营养吸收和代谢稳态中至关重要。结肠缺失直接导致水和钠盐重吸收减少，加重机体脱水状态，并可能导致肾功能受损。在结肠中，未充分吸收的碳水化合物通过定植微生物酵解作用，转化为短链脂肪酸，从而被重新吸收，为机体提供养分。因此，根据涉及肠道解剖部位和相应生理功能的不同，SBS通常分为空肠造口型(Ⅰ型)、小肠-结肠吻合型(Ⅱ型)和小肠-小肠吻合型(Ⅲ型)。小肠-结肠吻合型(Ⅱ型)和小肠-小肠吻合型(Ⅲ型)又根据残余小肠主要类型进一步分为Ⅱ-A型(空肠为主)、Ⅱ-B型(回肠为主)和Ⅲ-A型(空肠为主)、Ⅲ-B型(回肠为主)[7]。SBS分型有助于指导临床治疗和预后判定。Ⅰ型SBS病情最重，经空肠造口可丢失大量水和电解质，短期内可出现内环境稳态失衡。Ⅱ型SBS主要表现为渐进的营养不良，残留的部分结肠可产生高浓度的胰高血糖素-1(enteroglucagon-1)、胰高血糖素-2(enteroglucagon-2)和YY多肽(polypeptide YY)，从而延长胃肠排空时间，增强空、回肠的吸收能力，提高肠道适应性。Ⅲ型SBS患者末端回肠长度通常≥10 cm，并具有完整的结肠，由于回盲瓣的存在，此类型SBS通常预后较好。待残余肠道代偿充分后，大部分患者可摆脱对肠外营养的长期依赖。由于回肠对水、电解质、营养物质、胆盐以及维生素的吸收功能，以及回肠中胰高血糖素-2与YY多肽等促适应激素分泌功能均显著优于空肠，因此Ⅱ-B和Ⅲ-B型SBS通常预后较好[8]。

SBS患者根据病程可分为3个阶段：急性期、代偿期和恢复期。急性期一般约持续至术后2个月，此阶段患者残余肠管代偿功能尚未恢复，经消化道丢失的体液和营养成分显著增多，较易出现内环境的紊乱，若治疗不及时，病死率较高。此阶段中，肠外营养(parenteral nutrition，PN)是主要治疗方式。待患者肠道适应性较好，部分恢复代偿功能后，可着手逐渐建立肠内营养(enteral nutrition，EN)。因为代偿期患者消化道体液丢失逐渐减少并稳定，同时可根据患者情况积极开展肠康复治疗。此阶段一般为术后2个月至2年。术后2年后，患者已完成肠道适应，需要再次评估摆脱肠外营养的可行性，并根据患者肠道扩张程度选择性开展非移植手术[9]。

2 SBS营养支持治疗

2.1 肠外营养(parenteral nutrition，PN)

PN是SBS患者的标准营养方式。原则上，PN配液成分中除脂肪乳、氨基酸和碳水化合物外，应含有多种微量元素、维生素、生长激素、谷氨酰胺等物质促进肠康复[10]。碳水化合物是最简单、有效的PN组分之一。目前，含葡萄糖、果糖和木糖醇3种碳水化合物的新型混合制剂已在日本应用，该制剂中葡萄糖浓度较低，降低了胰岛素负荷，而果糖和木糖醇又增加了葡萄糖的利用和蛋白质的合成。此外，处于研发状态的新型脂肪乳剂层出不穷，如结构脂肪乳剂是继中/长链脂肪乳物理混合制剂后以化学混合为特点的新制剂，其耐受性更好，氧化更快，不易发生酮症或高脂血症，能更明显地增强氮潴留效果。含有橄榄油或鱼油的脂肪乳剂，可减少脂肪的过氧化，有助于降低心血管疾病发生率，减少血小板活化聚集，减轻炎症反应，维持免疫功能稳态。脂肪乳剂的物理性质不稳定，而碳水化合物和某些氨基酸混合后可以出现分解反应，因此新型PN营养液在剂型上采用了“全合一”的方式，以三腔袋的形式独立储存上述3种营养液，使用时只要稍加挤压，即可打破隔膜而获得全营养混合液。该方式降低了气栓和污染的机会，减轻了长链脂肪乳的氧化。在输注方法方面，可考虑进行持续输注或循环输注。持续输注的优点是输注速度平稳。循环输注是将全天所需的营养液在数小时内输完，通常是12 h，其优点是可以摆脱24 h持续输注营养液的束缚，使患者工作生活恢复正常。研究表明，循环输注有助于减少营养支持带来的内脏脂肪堆积，因此，比持续输注更符合人体生理[11]。

对于PN营养相关性并发症目前临床认识普遍不足，其防治问题成为近年来学术研究热点，包括严重的胆汁淤积，PN相关性肝病(PN-associated liver disease，PNALD)[12]、肠衰竭相关性肝病(intestinal failure-associated liver disease，IFALD)[13]等。IFALD的发病是多因素的，主要与肠黏膜屏障通透性增加、胆汁酸肠肝循环异常和肠道菌群生态变化有关。婴幼儿较成人更易出现IFALD，后者常进展较快，并出现肝纤维化、肝硬化和终末期肝病[14]。静脉输注鱼油是IFALD的有效治疗手段，特别是在儿童SBS人群中，能够有效改善大豆油脂肪乳剂长期输注后出现的胆汁淤积，并预防终末期肝病的发生。

2.2 肠内营养(enteral nutrition，EN)

EN在SBS支持治疗中具有重要意义，在患者顺利渡过SBS急性期后，即应着手逐渐尝试肠内营养支持。早期肠内营养支持不仅能提供患者生理功能所需能量及营养物质，还可刺激吸收部位肠黏膜增生，为后期患者肠康复、摆脱持续性PN奠定基础。文献报道，血生化指标无明显异常、年龄≥3月、生命体征平稳、腹泻量≤2 L/d时可考虑开始应用EN[15]。

SBS患者残留肠道较短，吸收功能受限，国外对于选择游离氨基酸制剂、整蛋白制剂或短肽型肠内营养制剂尚无一致意见。有学者认为，整蛋白制剂渗透压较低，肠道耐受性较好[16]，但是在Ⅰ型SBS患者中可能收效甚微，因为此类患者不具有良好的消化吸收功能，更易导致腹泻和严重脱水。而游离氨基酸型肠内营养制剂不利于残余肠黏膜屏障功能的维护和肠管功能代偿，临床应用受限。短肽类制剂优缺点介于上述两种肠内营养制剂之间，推荐临床使用，但是初期也存在耐受性差、腹胀、腹泻等问题，需要动态观察调整。总体上，肠内营养制剂的应用强调个体化原则，医师应结合SBS类型和机体耐受性具体判断、使用。

腹泻加重是SBS患者开始肠内营养支持后的常见表现。尤其是Ⅰ型和Ⅱ型SBS患者，因为残余结肠功能不足，在急性期易出现腹泻的表现，加用肠内营养制剂后上述症状将会加重，而Ⅲ型SBS患者由于完整保留结肠，因此腹泻的发生率显著降低。目前，临床上针对SBS腹泻开展了包括阿片类药物、质子泵抑制剂、奥曲肽等药物治疗，在EN伴腹泻的情况中同样可借鉴[17]。

再喂养综合征是指在长期饥饿后恢复经口摄食、肠内或肠外营养支持后所导致的与代谢异常相关的一组疾病表现，包括严重水电解质失衡、葡萄糖耐受性下降和维生素缺乏等，其病理生理机制与细胞外液中钾和镁离子浓度水平迅速下降、体液潴留、心脏负荷增加、高血糖症密切相关。此并发症少见报道，重点在于预防。原则上，应该首先纠正水电解质紊乱，补充维生素和微量元素，切不可急于纠正营养不良，营养供给应从低剂量开始，逐渐增至全量，并积极补充镁、磷和钾离子等[18]。

3 肠康复治疗

为了促进残余肠功能代偿，使患者完全摆脱PN或减少PN用量，Byrne等[19]于1995年提出在营养支持的基础上增加重组人生长激素(growth hormone，GH)、谷氨酰胺(glutamine，Gln)与膳食纤维的理论并加以临床实践。这种以GH和Gln为核心的治疗策略被称为经典的“肠康复治疗”。重组人GH可以增强残存肠管黏膜微结构适应性，Gln在空肠中被广泛主动吸收，并和葡萄糖一起在主动吸收过程中调控水和钠盐的吸收，减少相关电解质的丢失[20]，此外，Gln通过参与调控包括表皮生长因子、胰岛素样生长因子-1和转化生长因子-α在内的各种生长因子促进肠上皮细胞增殖。作为嘌呤和嘧啶合成中氮源的提供者，Gln参与肠上皮细胞的功能维持，对防止肠黏膜萎缩、维持黏膜屏障功能、提高免疫应答意义重大。郭明晓等[21]对10例SBS患者进行3周的肠康复治疗，患者残余肠道黏膜形态学代偿反应明显改善，在GH、Gln等营养物质的作用下，肠上皮细胞凋亡减弱，小肠绒毛高度和隐窝深度显著增加。Byrne等[22]对49位长期依赖家庭肠外营养(HPN)的SBS患者采用经典的肠康复治疗策略，最终协助40%的SBS患者完全摆脱HPN依赖，而另有40%残余小肠不足100 cm的患者在随访1年后HPN输注频率显著减少。然而经典的肠康复治疗因GH和Gln只能引起体质量和机体组成成分的暂时性改变而存在一过性的问题，一旦停药，其作用将无法维持，且对于总的临床预后几乎没有确切效果，因此，联合应用重组人GH和Gln治疗SBS受限，需要其他更加优化的治疗方案[23]。

胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide 2，GLP-2)是近年来被发现与肠黏膜营养吸收和细胞修复、代谢密切相关的物质之一。GLP-2能增强肠道上皮细胞对葡萄糖的摄入能力，提高消化酶的活性，同时刺激肠黏膜细胞的生长及损伤后修复再生[24]。重组GLP-2类似物替度鲁肽(Teduglutide)首先于美国上市。研究表明，持续皮下注射替度鲁肽21 d能够显著增加Ⅰ型SBS患者消化液的吸收(约750～1000 mL/d)[25]。首个关于替度鲁肽的三期药物临床试验表明，0.05 mg/(kg·d)替度鲁肽即可显著降低肠外营养支持用量[26]。STEP-2研究中连续24周对SBS患者皮下注射0.05 mg/(kg·d)替度鲁肽，该组患者静脉营养支持平均减少(4.4 ±3.8)L/周[vs.安慰剂组：(2.3 ±2.7)L/周，P<0.001]，两组不良事件发生率无统计学差异[27]。STEPS-3持续替度鲁肽给药至30个月，药物有效率达95%，未观察到严重的胃肠道副反应[28]。值得关注的是，相关动物实验表明替度鲁肽可以促进胆道、肠道肿瘤的发生[29]，因此需定期观察相关患者胆道和肠道的健康状态。目前国内尚无任何替度鲁肽临床应用经验。

利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)类似物，是一种基于肠促胰素系统的新机制降糖药，近年来被试用于SBS的治疗中。Madsen等[30]的临床试验显示，GLP-1能减轻SBS患者腹泻症状，减少粪便重量，但消化道绝对吸收量相比安慰剂组无明显增加。Eriksen等[31]的前瞻性研究纳入了8位Ⅰ型SBS患者，皮下注射利拉鲁肽8周，结果发现该药物减少造口排泄物湿重平均达(474±563)g/d(P= 0.049)，肠道吸收平均湿重有增加趋势，达(464±557)g/d(P= 0.05)，肠道能量吸收平均提高(902±882)kJ/d(P= 0.02)。此研究还观察到利拉鲁肽存在食欲减退、恶心、一过性呕吐等较多副反应，其药物有效性亟待进一步临床试验验证。

4 非移植手术

SBS一旦发生，残存的肠段会发生结构和功能上的适应性变化而使肠道吸收功能得到改善，少数患者经饮食治疗后可能恢复正常饮食。这一变化需至少6个月，因此，SBS发生后至少应利用PN维持半年，然后才能考虑手术治疗。手术适应证包括：①患者残留小肠长度不足正常长度的25%，在成人中，这一长度界限约为75 cm；②停止全肠外营养后患者有营养障碍，体重不能维持成人正常体重的70%；③患者因各种原因不可能继续全肠外营养治疗[32]。上述的手术指征并不是绝对的。每个SBS患者都应该被作为特殊个体对待，并在全面分析情况后慎重决定手术指征。SBS时的主要问题是小肠有效吸收面积不足和排空过速，这也是治疗手术的设计依据。

4.1 延缓小肠排空

4.1.1 逆蠕动小肠间置术 通过倒置肠管引起逆向蠕动来减慢肠内容物的排空，进而促进食糜消化、营养吸收。逆蠕动小肠过短无效，过长可能导致严重肠梗阻，适宜的长度在成人约10 cm，小儿约3 cm[33]。然而该术式实际临床效果并不理想，疗效会随时间推移而逐渐消失，仅个别病例疗效维持7年以上[34]。术中倒置肠段系膜一旦过度扭转将发生肠血供障碍，加重SBS。同样，结肠间置术、小肠环形吻合术等在临床均未能取得良好的效果。

4.1.2 “人工瓣膜”术 术中将小肠套入结肠(Ricotta法)或结肠套入小肠(Wadell法)形成“瓣膜”样结构，延缓小肠内食糜排空，阻止结肠内容物返流。研究表明，该术式能够提高食糜消化吸收程度，改善SBS预后，但对肠道代偿无效[35]。两种方式临床应用少见，主要缺点是易导致肠梗阻、肠套叠和“瓣膜”坏死等并发症。有学者利用生物材料制作人工瓣膜，初步研究结果显示组织相容性良好，但效应上能否达到天然瓣膜的效果及远期疗效有待进一步研究验证[36]。

4.2 增加小肠吸收面

4.2.1 小肠延长术 这一术式的解剖基础是小肠的供应血管系交错贴着小肠系膜两叶中的一叶进入小肠，术中将系膜两叶极小心地分开，使两叶都有血管附着，再在两叶系膜间纵行切开扩张肠段，然后缝合成平行的两个小管腔，最后吻合两管腔成为延长了1倍而直径仅为原来一半的一整段肠管。Walker等[37]回顾性分析了从1984年至2004年接受该手术治疗的19例患者的病历资料，认为手术促进了PN的减量，降低了SBS患者肠胃外营养依赖，间接协助这类特殊人群重返社交。Weber[38]为4例婴儿施行小肠延长术，取得了令人满意的效果。Waag等[39]收集了17例SBS患儿资料，其中15例成功，仅2例仍需PN治疗；之后Bianchi等[40]报告5例患儿采用此种术式成功，1例失败。Frongia等[41]对Bianchi技术进行改良，将吻合口的数量减少到1个，从而降低了肠瘘和吻合口狭窄的风险，同时也减少了操作时间和手术成本。但近年来研究显示，尽管小肠延长术在组织学上使肠道适应性增加，但电生理学检测却发现小肠上皮细胞对葡萄糖的摄取依然减少，小肠上皮组织内用于反映肠道吸收功能正常的瓜氨酸也持续处于低水平[42]，说明肠道适应阶段肠上皮细胞群功能不佳，该机制可能限制小肠延长术的应用。

4.2.2 连续横向肠成形术(serial transverse enteroplasty，STEP) 该术式采用直线切割缝合器沿肠系膜侧及其对侧将肠壁横向切开一系列平行的小口，使原来扩张的肠管变成“Z”字形，在恢复肠管口径的同时也显著延长了肠管的长度，手术操作简单易行，避免了小肠延长术切开缝合操作繁琐的缺点[43]。STEP手术可促进肠道吸收，有效改善患者营养状况，其并发症发生率低于小肠延长术。Choudhury等[44]分析了100例SBS患儿的结局，其中STEP术可减少肠移植的应用，并改善长期存活率。STEP需要多学科评估，术前仔细评估和最佳手术时机的选择对于获得良好结果至关重要。Cruz等[45]认为接受STEP术的SBS患者需要的PN总量显著低于接受其他术式的患者，并且表现出更好的短期和长期生存率，显示STEP术良好的应用前景，但前提是残余肠管必须在代偿过程中达到一定的扩张程度，以适应“Z”字形切割重建。Cserni等[46]认为STEP术操作简单，不会显著改变肠道平滑肌的顺应性，不会损害系膜血液循环，切割长度不超过75%肠管横径时手术安全有效。

5 小肠移植术

小肠移植属于SBS挽救性治疗，适用于不可逆的肠功能衰竭和中心静脉通路反复感染、丧失的患者。目前所实施的绝大部分为单独小肠移植，在合并肝功能衰竭的患者中可行肠肝联合移植。移植的肠管一般有一期和二期两种处理方式[47]。

一期处理即在一次手术中完成移植肠管的吻合和血管重建，彻底恢复受体消化道连续性，缺点在于无法直观观察移植肠管状态和进行肠黏膜组织活检以监测有无术后急性排斥反应，弊端明显，因此目前较少用于临床。

二期处理即在术中完成移植肠管的血管吻合，将移植肠管近远端分别与受体近远端肠管后壁吻合后外置双腔造口，有利于术后经造口进行组织病理检查，观察肠管移植后状态，也可经造口灌药治疗。一旦出现严重排斥反应，移除移植肠管也较简便。缺点在于受体度过急性排斥期后还需进行一次造口还纳手术，同时还纳前存在消化液丢失的问题。

小肠移植术后1、3、5年的患者生存率分别为79%、53%和43%，显著低于心脏或肾移植[48-49]。高排斥发生率和强烈的移植物抗宿主反应是阻碍小肠移植发展的主要因素。随着免疫抑制剂环孢素A、FK506问世，小肠移植术后急性排斥反应发生率降低。近年来，重组抗CD52人源化单克隆抗体(Alemtuzumab)的问世似乎给小肠移植带来一线曙光。该药可有效地杀伤体内大部分淋巴细胞，降低移植受体免疫排斥反应，同时不影响中性粒细胞，理论上不增加各类感染并发症的发生风险。但也有研究显示，接受该药物治疗的移植受体机会性感染的比例明显增加，且随着术后时间延长，受体体内的淋巴细胞数量逐渐恢复[50]。

到目前为止，临床常见各免疫抑制方案对免疫原性过强的小肠组织效果均有限，2008年后国际范围内的小肠移植手术逐年递减。就目前的医疗水平而言，抗排斥治疗本身带来的问题使大部分医师和患者宁可选择长期PN治疗。只有在排斥反应问题得到较满意的解决，例如通过基因工程改变供体遗传特性成为可能时，小肠移植才能成为治疗SBS的标准方案。

6 结语

SBS总体发病率低，临床普遍认识不足，而合理拟定SBS患者治疗策略是复杂而具有挑战性的。PN仍是目前SBS标准治疗方式，配合近年来快速发展的肠康复等多方面综合治疗，为SBS患者提供了更加优化的治疗方案，有效的促进了SBS患者残余肠功能自适应和代偿。手术治疗是针对SBS患者的挽救性治疗，手术方式多样。近年来的STEPS手术较为简便，并发症发生率较低，但其优越性和安全性还需进一步随机对照临床试验检验评估。小肠移植目前面临巨大挑战，随着肠移植手术技术及免疫调控方案不断进步，细胞治疗和组织工程的不断发展，小肠移植有望成为未来SBS治疗的标准方式，SBS综合治疗也将更加个体化。