慢性放射性皮炎治疗研究进展*

李 莎， 曾小玲， 邓飞艳， 谢路远， 姚超灵， 周 晓， 盛小伍

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院中心实验室，长沙 410013

慢性放射性皮炎是指放射线照射后数月至数年出现的皮肤损伤，常见于肿瘤放射治疗、职业暴露或意外事故放射线照射损伤，主要临床症状包括皮肤萎缩、色素沉着、硬结性水肿、迟发性溃疡、增厚、纤维化等[1-2]。目前临床上治疗慢性放射性皮炎的药物很多，方法各异，近年来出现了一些新的治疗方法。本文对慢性放射性皮炎治疗方法和手段的研究进展综述如下。

1 慢性放射性皮炎的分级

慢性放射性皮炎多采用美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的分级标准[3]，分为：0度，无变化；Ⅰ度，轻度萎缩、色素沉着，些许脱发；Ⅱ度，片状萎缩，毛细血管中等程度扩张，毛发完全剥脱；Ⅲ度，明显萎缩，明显的毛细血管扩张；Ⅳ度，溃疡；Ⅴ度，直接死于放射性晚期反应。此外还有包含主观感觉的分级标准LENT/SOMA分级[4]，表现为：Ⅰ度，敏感、瘙痒，少许毛发脱落，暂时性色素沉着，仅表皮层破溃，少量毛细血管扩张；Ⅱ度，间歇性疼痛，水肿，毛发剥脱，永久性色素沉着，溃疡达到真皮层，中等程度毛细血管扩张(<50%)，皮肤纤维化，萎缩程度<10%；Ⅲ度，持续性疼痛，继发性功能不全，毛发永久性剥脱，溃疡深至皮下组织，毛细血管扩张严重(>50%)，萎缩程度10%～30%；Ⅳ度，疼痛难忍，皮肤功能完全丧失，骨质暴露，萎缩程度>30%。

放射性皮炎小鼠模型具有特定的皮肤损伤反应评分标准[5]，具体如下：1分，无症状；1.5分，小红斑、皮疹、皮肤轻微干燥；2分，中等程度红斑或皮疹，皮肤干燥；2.5分，出现脱皮，小硬结；3分，干性剥脱，小硬结；3.5分，干性剥脱，硬结，表面结痂；4分，局部湿性剥脱，中等程度结痂；4.5分，大面积湿性剥脱，溃疡，大面积结痂；5分，开放性损伤，全层破坏；5.5分，坏死。

2 慢性放射性皮炎的发病机制

放射性皮炎发病机制复杂，目前认为主要与放射线引起DNA双链破坏[6]、氧自由基生成[7]、细胞凋亡[8]、自噬[7]等相关。放射线照射皮肤组织后，导致DNA双链断裂(DSBs)[6]，引起直接DNA损伤。Srinivas等[9]的研究指出放射线照射后诱导细胞产生活性氧(ROS)，如自由基，超氧阴离子(O2-)和过氧化氢(H2O2)，造成氧化应激损伤，进一步损伤DNA，诱发间接DNA损伤。放射线照射使照射野组织中的多种生长因子和受体表达降低，炎症因子和纤维化因子失衡[10]，常见于生发层细胞和皮下血管内皮细胞，严重的血管损伤降低上皮的再生能力，皮肤一旦破溃，极易感染，很难自己愈合，时常反复，转为慢性甚至恶变。我们团队此前采用90 Gy放射线单次照射，成功构建慢性放射性皮炎大鼠模型，并发现进展性纤维化是慢性放射性皮炎的主要病理机制[11]。

3 慢性放射性皮炎的预防和治疗

慢性放射性皮炎具有隐匿性发生，渐进性发展的特点，皮肤破溃后形成的溃疡极易合并感染，颇难治疗。因此，首先应该加强慢性放射性皮炎的预防，选择合适的放疗方案，加强放射线防护措施等。此外，更重要的是保护患者照射野皮肤以防破溃。目前，研究者们正致力于研发药物预防远期慢性放射性皮炎的发生。

3.1 预防

3.1.1 糖皮质激素 糖皮质激素可以抑制放射线诱导的细胞因子释放，具有抗炎作用。已有许多研究评估局部使用糖皮质激素在预防和治疗放射性皮炎中的作用[12]。Ho等[12]研究证实局部使用皮质类固醇激素可减少皮肤湿性剥脱、降低严重皮肤反应的发生率以及延迟3级皮炎的产生时间。糖皮质激素对于预防放射性皮炎有较好疗效。

3.1.2 射线防护剂 射线防护剂能提升患者皮肤耐受力和放射野皮肤放射线耐受阈值，明显减轻皮肤损伤的严重程度。阿米福汀是已用于临床的放射线保护药物，非格司亭、培非格司亭和沙格司亭等作为放射线保护剂已进入临床研究。吴珊等[13]在常规治疗基础上给予患者照射部位皮肤均匀喷涂医用射线防护剂保护皮肤，每天喷涂3次，直至放疗结束后7～10 d。结果显示，使用防护剂的患者放射性皮炎发生率明显低于未使用者，表明放射线防护剂用于预防放射性损伤效果明显。

3.1.3 奥克喷 奥克喷富含清除ROS的物质奥克丁，能切断自由基反应链，是一种天然的自由基清除剂，可以增强人体组织自我修复功能，减轻放疗引起的不良反应。仲召颖[14]将124例乳腺癌根治术后需接受放疗患者随机分为观察组和对照组，对照组常规护理，观察组自首次放射治疗起，在常规护理基础上于放疗前后在患者接受放疗处皮肤均匀涂抹奥克喷，每天涂抹3～5次，直至放疗结束后7 d。观察组患者放射性皮炎发生率和严重程度远低于对照组，表明奥克喷具有预防放射性皮炎的效果。

3.1.4 湿润烧伤膏 湿润烧伤膏主要由黄连、黄柏、黄芩、地龙、罂粟壳等中药炼制而成，具有清凉、散热、镇静、解毒、止痛、生肌等功效，常用于治疗各种原因引起的烧伤、烫伤和灼伤。高丽等[15]将乳腺癌术后患者120例随机分为对照组(60例)和实验组(60例)，对照组不使用任何药物，实验组患者于放射线照射部位预防性应用湿润烧伤膏，发现实验组患者放射线损伤发生时间推迟，损伤程度明显较对照组轻，预防效果明显。

3.1.5 壳聚糖敷料 壳聚糖是一种天然高分子氨基多糖，抗菌性能良好，还具有较好的亲水性和组织相容性，因此能保持创面湿润、抑制炎症反应、促进皮肤再生，壳聚糖还具有抗辐射的功能。任跃君等[16]将192例食管癌患者随机分为观察组(96例)和对照组(96例)，对照组放疗期间常规使用生理盐水清洁放射线照射处皮肤，观察组常规清洁后使用壳聚糖敷料进行皮肤护理，每日1次，直至放疗后3 d。发现观察组放射性皮炎发生率低于对照组，说明壳聚糖能有效预防放射性皮炎的发生。

3.1.6 其他乳膏剂的应用 乳膏是防治放射性皮炎的常用药物，包括维生素E、医用芦荟胶、透明质酸、硫糖铝乳膏等，它们分别具有减少氧自由基产生、抗炎、保持创面湿润或舒缓等不同作用，能改善微循环，增加组织营养供应和血液供应，加快组织修复，促进创面愈合，达到预防或减轻放射性皮炎的作用。

3.2 药物治疗

3.2.1 己酮可可碱 己酮可可碱是一类二甲基黄嘌呤衍生物，可降低血液粘稠度、增加红细胞变形能力、促进血液循环、增加组织氧供等，从而促进创伤愈合。还可以降低纤维蛋白原含量，减少纤维化产生。Okunieff等[17]采用己酮可可碱治疗慢性放射性损伤患者，23例自主运动障碍的病患中有20例自主运动得到改善，22例被动运动功能减退患者中有19例得到改善；19例肌肉无力患者中有11例表现出运动能力好转；7例水肿患者中有5名水肿减轻；20例疼痛患者中有9例疼痛缓解。结果表明己酮可可碱可用于治疗慢性放射性损伤。

3.2.2 姜黄素 姜黄素具有抑制炎症、抗氧化、降脂、抗病原微生物、抗肿瘤、抗纤维化、抗动脉粥样硬化等作用，且毒性低、不良反应小。Wolf等[18]将191名乳腺癌患者随机分组，从接受放疗的第1天开始，实验组局部使用姜黄素治疗，对照组使用质地相似的安慰剂。发现局部使用姜黄素可有效地减少放疗患者皮肤损伤和减轻疼痛。

3.2.3 超氧化物歧化酶 超氧化物歧化酶是人体内最重要的抗氧化酶，能催化超氧阴离子等氧自由基分解为过氧化氢和氧气，减少ROS累积，对抗与阻断因氧自由基对细胞造成的损害，并及时修复受损细胞。Delanian等[19]使用脂质体Cu/Zn超氧化物歧化酶5 mg肌注的方式治疗34例慢性放射性纤维化患者(共42处损伤)，每周2次，3周后可观察到效果，不超2个月便取得最佳疗效，最终发现这些放射性纤维化区域共有7处(17%)完全缓解，86%纤维化区域明显软化，患者耐受良好，说明超氧化物歧化酶可有效减轻放射后纤维化。

3.2.4 他汀类药物 即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，目前常用于治疗高胆固醇血症和预防冠心病，此外他汀类药物还具有抗炎、调节免疫、抗氧化、促进新陈代谢和抗菌等作用。Ghasemi等[20]将70名乳腺癌放疗后放射性皮炎患者随机分为2组，实验组使用1%阿托伐他汀局部治疗，对照组采用外观质地类似安慰剂治疗，6周后结果显示实验组患者乳房肿胀，瘙痒和疼痛较对照组明显减轻，表明他汀类药物对放射性损伤具有治疗效果。

3.2.5 转化生长因子β1(TGF-β1)抑制剂 放射线照射后组织中多种细胞因子分泌增加[21]，如TGF-β1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、IL-6等，参与慢性放射性损伤形成。Nagler等[22]研究发现卤夫酮(TGF-β1抑制剂)可以抑制小鼠胶原蛋白相关基因表达，从而减轻纤维化。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂苯基丁酸酯和丙戊酸通过减少放射线诱导细胞因子(例如TGF-β1、TGF-β2和TNF-α)产生而减少纤维化[23]。

3.2.6 细胞生长因子 细胞生长因子具有调节细胞生长作用，种类较多，可用于烧伤、创伤、糖尿病皮肤溃疡、褥疮、静脉曲张性皮肤溃疡和角膜损伤等，能促进伤口愈合。局部应用生长因子，如血小板源性生长因子[24-25]，这些细胞因子通过多种途径促进组织细胞再生、修复，促进慢性放射性皮炎修复，改善预后，提高患者生活质量。

3.2.7 纳米银离子 纳米银(nano silver)是指粒径为纳米的金属银单体，大部分粒径约为25 nm，对常见致病菌有较强的抑制和杀灭作用，且不会产生耐药。纳米银离子作为创面敷料，局部应用可促进创面愈合。研究表明纳米银具有较广谱的杀菌作用，对细菌和真菌的杀灭能力较强，且对机体无损害[26-27]。El-Batal等[28]建立口腔放射性溃疡小鼠模型，用纳米银凝胶局部处理溃疡，发现溃疡愈合速度加快，预后改善。因此，纳米银在治疗慢性放射性溃疡方面具有良好的应用前景。

3.3 物理疗法

3.3.1 脉冲染料激光疗法 放射线照射损伤血管内皮细胞导致皮下血管增厚，扩张，肉眼下可表现为蜘蛛痣。虽然这种表现不太严重，但严重的情况下可能会导致出血，给患者带来心理负担，通常建议使用脉冲染料激光治疗[29-30]。然而，很少有研究推荐脉冲染料激光用于治疗其他类型放射性损伤。

3.3.2 低能量氦激光(He-Ne)治疗 He-Ne激光有消炎、消肿、止痛、止痒，加速伤口愈合，促进肉芽生长，减少瘢痕组织形成的作用，还可扩张血管，改善新陈代谢。Schindl等[31]用30 mW氦氖激光治疗慢性放射性皮炎破溃患者，每周3次，8周内患者破溃处完全愈合，随访3年，溃疡未复发，表明低能量氦激光(He-Ne)治疗慢性放射性皮炎疗效良好。

3.4 手术治疗

慢性放射性皮炎反复破溃严重影响患者的生活质量，对于使用药物治疗效果不佳的患者应采用手术治疗，但根治性放疗术后3个月内不宜进行手术[32]。赵奎等[33]采用多普勒超声设计轴型皮瓣修复乳腺癌根治术后胸壁放射性溃疡患者16例，发现患者皮瓣完全存活，血运良好，术后随访未见溃疡复发。但是手术治疗也有明显的缺点，耗时长，仪器精密度要求高，医生需要较好的解剖学知识储备。王强等[34]使用游离腹壁下动脉肌皮瓣修复溃疡和乳房重建，修复效果好，外形美观，未出现腹壁疝及腹壁薄弱，但此类手术有血管内膜损伤导致手术失败的风险，且该术式需借用显微外科技术，操作难度大，手术耗时长，不适合广泛推广。放疗后出现的严重放射性溃疡，手术风险极高，易发生感染性坏死、愈合不佳、出血不止、感染性休克等并发症。因此，必须经过有经验的手术专家和放疗化疗专家共同参与多学科诊疗(MDT)讨论，制定相关方案后才能手术或者继续保守治疗。

3.5 干细胞治疗

目前，很多研究指出干细胞疗法在几种类型皮肤损伤治疗中的功效显著，其中包括放射性皮炎。间充质干细胞(MSCs)在体外具有增殖和分化能力，能分化为中胚层来源细胞，如成骨细胞，软骨细胞，脂肪细胞，肌细胞或成纤维细胞等。除骨髓外，还可从骨骼肌、结缔组织、人体骨小梁、脂肪组织、骨膜、胎儿血液、肝脏、脐带和脐带血中分离出MSCs[35]。大量研究指出，来源于脂肪组织的间充质干细胞——脂肪干细胞是治疗放射性损伤最有前景的细胞治疗方式，因为它具有易分离、来源广、抗炎、抗凋亡和促血管生成等优点[36-37]，此外，脂肪干细胞相较于其他间充质干细胞具有更强的增殖能力[38]。一项研究指出，患者注射纯化的自体脂肪提取物(脂肪来源的成年MSCs)治疗放射性损伤，无论是临床疗效还是组织学水平检测都显示出很好的效果[39]。因此，脂肪干细胞用于治疗放射性皮炎非常值得研究。

3.6 未来展望

如今，放疗在肿瘤治疗中的作用越来越重要，其并发症急性放射性皮炎也较常见。随着医学进步和放疗设备的改进，急性放射性皮炎转为慢性的概率日渐降低，但上个世纪遗留下来的患者仍然可观。慢性放射性损伤引起的瘙痒、疼痛、活动度降低等不适症状，严重影响患者的生活质量和治疗依从性。目前对于放射性皮炎的治疗还没有形成统一标准，临床疗效不佳，因此我们的目标是预防和控制皮肤放射性损伤进展，减少慢性放射性皮炎发生。虽然新一代的质子重离子放射技术能够减少放射性皮肤损伤，但是医疗费用高，所以，寻找经济、有效、易获得的方法预防和治疗慢性放射性损伤逐渐成为放疗科及整形外科医生研究的热点和难点。现在我们还需要解决的问题有：①进一步研究放射性皮炎形成机制。②深入研究间充质干细胞，特别是脂肪干细胞治疗放射性皮炎的机制和方法，取得进一步进展，以便进行临床转化。③加强研究放疗设备和方法，减少放疗并发症。④成立放射性皮炎合作治疗组，开展临床多中心规范化治疗研究，最后制定出预防和治疗放射性皮炎的专家共识。