葛根素治疗糖尿病及其并发症研究进展

王 磊，柴士伟

（天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津300381）

糖尿病是以血糖水平增高为特征的代谢性疾病，其危害主要源于遍及全身多个系统的并发症。糖尿病患者血糖控制不良，极易导致多种危害，影响生活质量。近年来糖尿病患病率逐年上升，患病年龄也呈年轻化趋势，已经成为了一个严重的公共卫生问题。葛根素是从中药葛根中分离出的一种异黄酮类有效成分，在糖尿病的治疗上展现出多靶点协同作用的优势。

近年来，随着研究的深入，在葛根素对糖尿病及其并发症的治疗上取得了一系列的进展。葛根素既能够通过提高胰岛素敏感指数，抑制α-葡萄糖苷酶活性直接降低血糖浓度，又具有降低炎性反应，改善局部微循环，抑制血小板聚集，增强心肌收缩力，促进成骨细胞增殖等多方面药理作用，因此，在临床治疗过程中，葛根素无论单独使用还是联合用药，对控制糖尿病及其并发症均展现出了良好的效果。

1 糖脂代谢异常

糖尿病的发生与环境、遗传等因素密切相关，目前糖尿病患者在临床中多表现有血糖控制不佳及胰岛素抵抗的症状，因此治疗主要以减轻胰岛素抵抗，改善血糖为原则。一般情况下，人体内糖脂处于一个平衡状态，在糖的供给充足时，多余的糖酵解产生的磷酸二羟丙酮还原后形成甘油，甘油与脂肪酸合成为脂肪贮存起来；在糖的供应不足情况下，脂肪会分解产生甘油和脂肪酸，再通过不同的途径转变为糖提供能量，避免血糖浓度过度下降。糖、脂二者相互影响、相互转化，糖脂代谢的长期紊乱，会导致胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，继而导致多项指标的紊乱，从而出现各种并发症。杨飞等［1］利用口服高糖高脂饲料和腹腔注射链脲佐菌素的方法建立糖尿病大鼠模型，灌胃给药高中低剂量葛根素，并检测血糖、血脂等生化指标；结果显示，葛根素能够使糖尿病模型大鼠血糖、血脂水平降低，并可改善其肝肾功能，可用于糖尿病治疗过程。朱博［2］选取94例2型糖尿病患者随机分为两组各47例，两组均给予西格列汀口服，100 mg/次，1次/d；治疗组加用葛根素注射液静脉滴注，400 mg/次，1次/d。两组疗程均为3个月。结果治疗组糖化血红蛋白降为为6.04%，空腹血糖、餐后血糖均低于对照组2 mmol/L以上，三项指标均优于对照组，且不良反应发生率降低，表明葛根素联合西格列汀可提高临床疗效。魏峰［3］采用葛根素联合门冬胰岛素治疗血糖控制不佳2型糖尿病患者，以胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数和胰岛β细胞功能指数为指标，结果表明葛根素联合门冬胰岛素降血糖效果理想，且对胰岛β细胞功能起到保护作用，综合效果优于单用门冬胰岛素。基于网络药理学和分子对接阐述葛根-丹参治疗2型糖尿病潜在分子机制研究发现，葛根素为最重要的有效成分之一，与STAT3、AKT1、JUN、MAPK1有较佳的结合活性［4］。葛根素通过激活PI3K/AKT信号通路，抑制胰岛β细胞凋亡，加强葡萄糖向细胞内转运，调节细胞的糖脂代谢和减轻胰岛素抵抗；通过抑制NF-κB、p38MAPK信号通路，降低炎症反应，改善胰岛素抵抗［5］。

2 糖尿病肾病

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，终末期可导致肾功能衰竭。糖代谢异常可引起肾脏负荷加大，肾脏小血管和肾小球损伤，引发尿蛋白滤过和排泄异常，随病情进展，肾功能不全的症状不断加剧。DKD大鼠灌胃给药葛根素后，尿蛋白减少；肌酐、尿素氮水平均有降低；DKD的发病机制中起重要作用的组织基质金属蛋白酶-9的表达升高；肾组织病理损伤有一定程度的减轻，葛根素发挥出了对大鼠肾脏的保护作用［6］。DKD在早期有效治疗，可延缓病程发展，甚至可使病理有一定的逆转。静脉滴注可使DKD患者蛋白尿降低，肾功能改善，还能降低患者血液的高黏状态、抑制血小板聚集［7］。严冬［8］选取108例DKD患者，平均年龄（67.5±7.8）岁，随机分为两组各54例，两组患者均使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与胰岛素控制血压、血糖于正常水平，治疗组加用葛根素注射液，400 mg/次，1次/d，疗程为4周，治疗后两组患者均未出现严重不良反应，但治疗组葛根素给药治疗后尿素氮（10.2±2.4）mmol/L，肌酐（105.9±17.9）μmol/L，24 h尿蛋白定量（0.15±0.07）g/24 h，较治疗前具有显著化差异，而对照组没有显著变化，这表明葛根素能够使患者蛋白尿减少，较好控制了肾脏的氧化应激损伤与过度的炎症反应。朱海燕等［9］研究葛根素与丹参酮ⅡA组分配伍作用，实验通过链脲佐菌素建立糖尿病肾病大鼠模型，将造模成功的大鼠随机分为葛根素低剂量组（50 mg/kg）、葛根素高剂量组（200 mg/kg）、丹参酮ⅡA低剂量组（10 mg/kg）、丹参酮ⅡA高剂量组（40 mg/kg）、葛根素+丹参酮ⅡA低剂量组（葛根素50 mg/kg+丹参酮ⅡA 10 mg/kg）、葛根素+丹参酮ⅡA高剂量组（葛根素200 mg/kg+丹参酮ⅡA 40 mg/kg），每组10只，均采用腹腔注射，1次/d，疗程为8周，结果显示与模型组相比，葛根素+丹参酮ⅡA高剂量组大鼠尿量、尿蛋白排泄、血糖降低最为明显，研究证实葛根素与丹参酮ⅡA二者配伍具有抗DKD的作用，下调DKD大鼠肾组织p27 kip1的表达可能是其作用机制。葛根素安全范围广泛，药理活性强，可以较好地提高DKD患者的治疗效果。

3 糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病（DPN）属于常见的糖尿病并发症，症状有四肢麻木、刺痛、痛温觉缺失，严重者甚至会引发溃疡，严重影响生活质量。目前应对方法主要为对症治疗，缺少长期有效治疗手段。临床治疗观察发现，葛根素单独与合并用药治疗DPN均起到了较好效果。李俊华［10］对收治的100例糖尿病神经病变患者随机分组，对比分析常规治疗组（控制血糖，合理饮食，肌肉注射维生素B1与维生素B6各100 mg，1次/d）与对照组（常规治疗基础上静脉滴注葛根素注射液500 mg，1次/d）治疗效果，连续治疗60 d后比较结果显示：增加葛根素治疗后，腓总神经、正中神经的运动神经传导速度（MNCV）、感觉神经传导速度（SNCV）与对照组相比传导速度明显更快，空腹的血糖值以及糖化血红蛋白低于常规治疗组，有效例数明显增加，这说明对照组常规治疗基础上增加葛根素，对周围神经病变的整体治疗效果有了进一步提升。而以糖尿病周围神经病变导致的肢体麻木、刺痛等症状为指标进行评价打分也显示，患者改善情况明显优于对照组，口服降糖药基础上给予葛根素静脉注射，400 mg/次，1次/d，一个疗程为10 d，总有效率为97.0%，只采用常规治疗口服降糖药患者的总有效率为87.5%，治疗组的总有效率明显高于对照组［11］。刘华在36例患者对比治疗过程中发现，葛根素治疗效果较好的有周围神经自发性疼痛、麻木、感觉减退几个方面，治疗过程中不良反应较轻，有1例出现心率加快，另有1例出现腹胀、恶心反应，停药后症状均消失［12］。葛根素与其他药物联合使用治疗周围神经病变也显示了满意的效果。程少强等［13］将91例患者分为46例对照组与45例研究组，分析葛根素与依帕司他联合使用治疗效果。对照组接受对症基础治疗外，口服依帕司他片，50 mg/次，3次/d，研究组在对照组治疗基础上给予葛根素静脉滴注，400 mg/次，1次/d，疗程为2周，研究显示葛根素与依帕司他联合使用总有效率为84.44%，相较于对照组患者的60.87%改善明显，患者周围神经的传导速度MNCV、SNCV较治疗前显著提高。利用多伦多临床评分系统（TC－SS）对两组患者治疗前、后评分，其得分结果也印证了葛根素葛根素在改善患者神经传导速度方面起有重要作用，其与依帕司他联合使用具有良好效果。DPN变病因比较复杂，目前尚未完全明确这种并发症的产生机制，葛根素可发挥神经保护作用，改善局部微循环，对病变症状的改善具有较高临床应用价值。

4 糖尿病性心脏病

糖尿病性心脏病（DHD）病死率很高，是糖尿病患者致死的重要因素。糖尿病患者，由于长期糖代谢异常，会导致包括心肌病、冠状动脉粥样硬化、微血管病变等所致的心率失常。医学界在DHD的治疗方面开展了大量研究，葛根素研究即为其中一部分。糖尿病大鼠模型透射电镜观察心肌病变可见心肌细胞肌原纤维减少，纤维间脂滴沉积，线粒体嵴部分断裂或消失，结构不清晰，超氧化物歧化酶（SOD）等标志物表达偏低。经葛根素治疗后，糖尿病大鼠心肌组织形态学病变明显减轻，心肌纤维排列较为整齐，只见少量沉积脂滴，线粒体嵴大部分清晰致密［14］。葛根素联合阿托伐他汀治疗糖尿病心肌病效果优于阿托伐他汀单独给药，葛根素联合阿托伐他汀可通过向下调节糖尿病心肌病大鼠心肌组织中赖氨酰氧化酶、基质金属蛋白酶2、核因子－κB表达的方式，升高血清脂联素水平，从而改善心肌纤维化、减轻心肌炎症反应、起到保护心肌的目的。葛根素注射液与黄芪注射液联合使用能够对糖尿病小鼠心脏起到保护作用，两药联用可以抑制高活性内质网应激反应和caspase通路的激活、降低心肌细胞的凋亡，从而起到减缓糖尿病心脏病变的效果［15］。临床实际治疗过程中葛根素与多种药物联合应用也表现出了对糖尿病心脏病的显著疗效。王福琴等［16］通过葛根素与生脉注射液联合用药治疗急性非ST段抬高心肌梗死，比较治疗前后患者在心功能、心肌酶、心电图等指标方面的差异，结果显示治疗组总有效率为88.57%，高于对照组61.76%，二者联用治疗糖尿病合并急性非ST段抬高心肌梗死的临床疗效可显著提高。何桂香等［17］利用葛根素联合α-硫辛酸治疗糖尿病合并颈动脉粥样硬化，经过一个月的治疗后，结果显示患者低密度脂蛋白、三酰甘油、总胆固醇较治疗前下降，高密度脂蛋白上升，联合用药组临床总有效率高于对照组，二者合用治疗糖尿病合并颈动脉粥样硬化，疗效明显，能够有效改善血脂及氧化应激指标水平，并且具有较好的安全性。研究证明葛根素可以显著改善心肌病变，改善胰岛素抵抗，并可延缓动脉粥样硬化进程，对于缺血性心脏病的治疗效果尤佳。

5 糖尿病骨病

糖尿病与骨代谢的改变关系密切，高血糖能够对骨代谢产生各种不良影响，诱发糖尿病骨病（DBD）。糖尿病患者肾脏在排出过多葡萄糖的同时，也增加了对钙离子的滤过，钙离子大量流出的同时骨骼当中的磷、镁等离子随之共同流失，这一流失过程又加剧了骨骼中钙质的释放，形成恶性循环。胰岛素对骨基质和胶原的形成具有促进作用，糖尿病患者由于胰岛素的分泌不足，影响二者合成，也对骨质疏松的发生起到了推动作用。长期高血糖水平易于引发骨质减少、骨质疏松、骨骼疼痛、强制性骨质增生等一系列的骨骼系统疾病。葛根素的使用在DBD的治疗中取得了一定成果。成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，通过特异性分泌多种生物活性物质，来调节影响骨的形成和重建过程。有学者将葛根素对高糖微环境下成骨细胞增殖、凋亡的影响进行了研究，研究发现高血糖条件可对成骨细胞的增殖产生抑制作用，葛根素溶液干预培养后光密度（OD）值、成骨细胞增殖率水平高于MC3T3-E1细胞常规培养，而凋亡率水平相对MC3T3-E1细胞常规培养偏低，说明葛根素对于MC3T3-E1成骨细胞增殖具有促进作用，对高糖造成MC3T3-E1成骨细胞的增殖抑制和凋亡促进能起到拮抗作用［18］。洪荣华等［19］通过添加信号通路特异性抑制剂、检测相关蛋白表达等方法，探讨葛根素对高糖诱导成骨细胞凋亡的作用影响，研究发现葛根素对高糖诱导造成的成骨细胞凋亡的抑制过程可能是通过激活Nrf2/HO-1信号通路来实现。葛根素还能够通过抑制破骨细胞形成，阻止骨丢失。于冬冬等［20］在探索葛根素抑制破骨细胞分化的实验中发现，破骨细胞在10-6~10-10mol/L葛根素作用3 h后均出现增殖活性明显被抑制，加入葛根素后破骨细胞不仅数量减少而且其吸收能力明显下降。葛根素抑制破骨细胞的分化是通过NF-κB信号通路完成的，葛根素通过抑制NF-κB的核心蛋白p65的磷酸化，抑制其从细胞浆向细胞核转位，进而防止破骨细胞形成。

6 糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是由于微血管损伤导致，同时还可能伴有视神经病变，其已经成为致盲的主要原因之一。糖尿病可导致几乎全部类型的视网膜神经细胞发生结构与功能的改变，胶质细胞活化、神经节细胞丢失、神经元凋亡、神经微丝异常以及视神经逆向轴浆运输的变缓。由于糖尿病性视网膜病的病因和病机十分复杂，治疗效果也不尽如人意，葛根素的应用为其治疗提供了新的思路。吴俊生［21］以76例糖尿病视网膜病变患者作为研究对象，将葛根素与羟苯磺酸钙配合使用，葛根素给予静脉滴注，400 mg/次，1次/d，羟苯磺酸钙片口服，500 mg/次，2次/d，治疗1个月后，以患者眼底病变好转，微血管瘤数量减少，渗出灶吸收等作为指标进行评价，治疗有效率达到94.7%，显著优于羟苯磺酸钙单独使用的81.6%；另有类似研究同样证明，葛根素联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变疗效显著，并能够降低血浆内皮素和血管内皮生长因子，同时增加NO水平，且安全无不良反应［22］。张卫广［23］在治疗中以降血糖措施合并对症治疗作为常规治疗方案，以常规治疗方案基础上加用葛根素、普润注射液静脉滴注，400 mg＋200 ml/次，1次/d，连续治疗15 d，两组治疗效果显示加入葛根素组总有效率高达94.29%，高于常规治疗组23.7%；视网膜平均光敏度改善程度也较常规组有显著提升。葛根素能够对糖尿病患者的视网膜损害起到保护作用，但作用机制目前尚不清晰。张启明等在探讨葛根素对大鼠糖尿病视网膜病变的抑制作用时发现，葛根素具有保护视网膜神经节细胞的作用，能够减少氧化应激损伤，抑制视网膜细胞的炎性反应［24］。研究发现葛根素治疗组大鼠白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、丙二醛、磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶、E2核因子相关因子2的表达水平均低于模型组，而超氧化物歧化酶表达水平则显著高于模型组，提示葛根素保护视网膜细胞的机制可能与抑制Nrf2/ERK信号通路的激活有关。陈放等［25］认为晚期糖基化终末化产物（AGEs）与糖尿病视网膜病变的发生有密切的相关性，其与其受体结合后，可诱导生成大量氧自由基，激活多种炎症相关基因的调控枢纽，从而导致视网膜周细胞的凋亡、白细胞黏附聚集增加；高剂量葛根素干预，可抑制视网膜AGEs形成及其受体的表达，间接抑制视网膜血管内皮生长因子，从而起到保护糖尿病大鼠视网膜的作用。

7 糖尿病足

足部是糖尿病损伤的一个关键靶器官，糖尿病足（DF）常见表现为足部的骨关节破坏、软组织损伤畸形。研究人员发现，葛根素联合用药治疗DF有较好临床疗效。张永明将DF患者分为甲钴胺治疗组和葛根素联合大剂量甲钴胺治疗组，以患者溃疡深度、面积，肉芽生长状况，患者自觉症状改善，足部感觉变化情况等为指标，对比两组患者治疗前后恢复情况，结果显示联合用药组总有效率达79%，高于甲钴胺单独给药组的63%［26］。DF患者常规西医对症治疗基础上加用葛根素注射液静脉滴注，500 mg/次，1次/d，治疗2个月后，相对西医对症治疗，患者下肢血管及神经病变改善更佳，足背动脉血流动力、腓总神经传导速度均得到增强，表明西医对症基础上联合使用葛根素提高了治疗效果［27］。龚鹏飞［28］对葛根素注射液联合应用康复新液治疗DF溃疡疗效进行分析，临床数据指标优异。对照组应用胰岛素、抗生素控制患者血糖，防止感染，肌肉注射弥可保针，静脉滴注低分子右旋糖酐，并对创面进行清创，观察组则在此基础上口服康复新液，10 ml/次，3次/d，创面纱布喷洒康复新液保持湿润，每日换药1次，静脉滴注葛根素注射液，600 mg/次，1次/d，经4周治疗后，观察组总有效率为95%，对照组为70%，并且观察组组创面收缩率高于对照组一倍以上，证实葛根素、康复新液二者合用能够更有效的提高病情的控制效果，避免产生严重后果。葛根素注射液在联合中药足浴使用过程中也显示了类似效果，静脉注射葛根素注射液，400 mg/次，1次/d，连续治疗30 d，期间配合中药足浴，整体有效率达95.5%，并且肌电图检测结果也显示感觉神经、运动神经传导速度都有所上升［29］。葛根素联合其他药物治疗DF，效果明显，还能够减少病情恶化向肢体炭疽、糜烂方面发展，值得临床进一步探究。

8 妊娠糖尿病

妊娠糖尿病（GDM）是指在妊娠期间初次确诊的糖耐量异常类疾病，由于妊娠期间荷尔蒙水平升高导致胰岛素抵抗，进而出现糖尿病症状，属于高危妊娠。GDM不但容易引起孕妇羊水过多，酮症酸中毒、泌尿感染和早产，还会增加新生儿先天畸形、患呼吸窘迫综合征的风险。GDM在我国患病率较高且有逐年上升的趋势，患者身体功能较普通糖尿病复杂程度更大，为临床治疗增加了难度。徐文婷等［30］利用妊娠期糖尿病大鼠研究糖脂代谢作用，实验通过腹腔注射25 mg/kg链脲佐菌素（STZ）建立模型，大鼠经葛根素250 mg/（kg·d）灌胃治疗后空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白、总胆固醇、肿瘤坏死因子α、白介素－6、瘦素多个指标均有明显下降，高密度脂蛋白、脂联素水平显著上升；大鼠脂肪组织中胰岛素受体mRNA的表达增加显著。这表明妊娠期糖尿病大鼠糖脂代谢可以利用葛根素改善，葛根素的调节机制可能与调节肿瘤坏死因子α、瘦素、脂联素水平相关。葛根素在治疗GDM中的应用更多集中在联合用药方面。维生素E具有清除自由基的作用，是重要抗氧化营养素之一，其作用于GDM小鼠可改善糖尿病症状。葛根素与维生素E联合使用后，可有效提高妊娠期糖尿病大鼠胰岛素水平、降低血糖水平、血脂水平、抑制氧化应激损伤、降低炎症反应，从而减轻对胎儿的不良影响［31］。门冬胰岛素改善餐后血糖效果显著，常用以治疗GDM。张春香研究中发现，合理选择门冬胰岛素联合葛根素展开疾病治疗，对于降低血糖、血清同型半胱氨酸（HCY）以及血清胱抑素C（CysC）、孕产妇及新生儿并发症可以起到显著促进作用［32］；李玲［33］在对150例孕妇的治疗中也证实，葛根素与门冬胰岛素联合用药后，孕妇生化指标更为良好，血糖、血脂水平及脐动脉和肾动脉血流动力学指标都有改善，并且降低了新生儿生长受限等并发症；范丽娟等［34］的研究也有类似发现，观察组在皮下注射门冬胰岛素基础上静脉滴注葛根素，以患者糖脂代谢水平和新生儿围生期并发症作为观察指标进行分析，二者联合用药后新生儿围生长期总并发症发生率明显下降，只有3%，空腹血糖、餐后血糖、总胆固醇等糖脂代谢情况较门冬胰岛素单独使用也更加有利。

9 肺损伤、骨骼肌萎缩与认知障碍

葛根素对糖尿病造成的肺损伤、骨骼肌萎缩与认知障碍均有一定改善作用。糖尿病对肺的损伤可能是由于长期高血糖诱导产生大量自由基造成，葛根素对肺的保护机制与其能在一定程度上抑制高血糖诱导肺中自由基过量生成，降低肺组织中的ONOO-的过度表达有关［35］。大鼠灌胃给药葛根素8周后，肌肉萎缩标志物Fbxo32和Trim63的表达有了明显地下调，大鼠肌纤维面积增加，糖尿病大鼠的前肢拉力、悬挂时间以及斜板坚持时间显著增强，实验证明葛根素可改善STZ诱导的1型糖尿病大鼠骨骼肌萎缩状况，增强肌肉力量［36］。胰岛素受体信号传导途径紊乱是糖尿病认知功能障碍的主要机制，高血糖和胰岛素抵抗两个糖尿病主要病理表现均能够损伤认知功能。在对葛根素保护糖尿病大鼠认知功能障碍的研究中发现，灌胃中、低剂量葛根素大鼠坏死神经元减少，但细胞核固缩，脱失明显；葛根素高剂量组大鼠海马区神经元细胞结构较为完整，神经元细胞核形状正常，分布均匀，葛根素改善认知障碍显示有剂量依赖效应［37］。葛根素改善糖尿病大鼠认知功能障碍，其作用原理与葛根素通过IRS-1抑制PI3K、Akt信号mRNA等表达，降低胰岛素抵抗以及炎症反应有关。

糖尿病严重危害人类健康，其与多种严重疾病密切相关，并且目前糖尿病及其并发症患者还在持续增长当中。糖尿病对国家和个人都造成了极大负担，对糖尿病防治药物的研究已经成为国家社会的迫切需求。临床研究证实，葛根素对糖尿病及其并发症的治疗具有确切疗效，其通过改善微循环、提高胰岛素受体敏感度、降低炎症反应、蛋白质糖基化抑制等多个层次发挥治疗作用。另外，葛根素还能够保护肝脏，治疗神经性耳鸣，抑制癌细胞，在许多其他类疾病的治疗中发挥作用，并具有安全性好，不良反应较少的优点。对葛根素开展更深层的研究，有针对性地开发利用临床推广，具有广阔的前景。