外周血炎症指标和血小板相关参数与不同OCT分型的视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的关系△

胡卫文 符树宇 黄雄高 邢文锐 陈又珍

视网膜静脉阻塞(RVO)是最常见的视网膜血管疾病之一，据报道全球已有1640万成年人患有RVO，预计未来几年患病人数将继续增加[1]。RVO的发病机制仍未完全明确，目前认为RVO与炎症和动脉硬化等多因素所导致的血管内皮细胞损伤、血流动力学异常及血栓形成有关[1-2]。RVO继发黄斑水肿(RVO-ME)是RVO最常见的并发症，有研究指出，RVO-ME在光学相干断层扫描(OCT)图像上呈现不同的形态特征，不同形态的RVO-ME的发病机制、治疗次数和预后存在差异[2-4]。由于RVO-ME可导致患者视力显著下降甚至失明，因此，深入研究RVO-ME并寻找可评估RVO-ME的指标，对于及时采取针对性治疗措施和促进患者视功能恢复至关重要。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板/淋巴细胞比值(PLR)是新型炎症指标，而血小板相关参数，如血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)和血小板分布宽度(PDW)在血栓形成过程中发挥重要作用。虽然有研究已经探讨了炎症指标NLR、PLR和血小板相关参数与RVO-ME的关系[5-6]，但是NLR、PLR和血小板相关参数与不同OCT分型的RVO-ME的关系还未见相关研究报道。因此，本研究拟通过验证炎症指标NLR、PLR和血小板相关参数与RVO-ME可能相关的结论后，进一步探索炎症指标NLR、PLR和血小板相关参数与不同OCT分型RVO-ME的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性临床研究。将2018年6月至2021年6月于海南医学院第一附属医院眼科就诊的100例(100眼)RVO-ME患者纳入研究；其中，男54例54眼、女46例46眼，年龄24～88(60.61±11.77)岁，病程1～90(39.66±27.88)d。选取同期于我院就诊已排除眼底病变的100例(100眼)白内障手术患者作为正常对照组。纳入标准：(1)首诊于我院，未接受任何治疗，如玻璃体内抗新生血管药物注射、视网膜激光光凝术等；(2)临床资料完整者。排除标准：(1)双眼屈光间质混浊，不能清晰观察眼底者；(2)合并糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性和黄斑前膜者；(3)近期服用抗凝或抗血小板药物者；(4)近3个月内有明确的全身活动性炎症或血液系统疾病者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 眼科检查资料查阅电子病历，收集所有患者临床资料，包括年龄、性别、眼别、RVO部位、病程、视力、既往病史、体重指数(BMI)和影像学资料。所有患者均于入院前后进行以下检查：(1)采用国际标准对数视力表测量患者最佳矫正视力(BCVA)，统计时换算为对数视力；(2)眼压测量：采用非接触式电脑眼压计进行眼压测量，测量3次取平均值；(3)黄斑形态：使用OCT仪(德国Carl Zeiss公司，HD-OCT 5000)对黄斑区视网膜进行扫描，扫描区域为6 mm×6 mm，观察黄斑水肿的形态特征；(4)视网膜血管检查：荧光素眼底血管造影检查。

1.2.2 血液检查资料所有研究对象均于入院后第二天清晨空腹状态下采集肘静脉血3～5 mL，经3000 r·min-1离心后提取血清，并于2 h内使用全自动血液分析仪检测中性粒细胞数、淋巴细胞数、PLT、MPV和PDW。手动计算NLR和PLR。所有检测均由海南医学院第一附属医院检验科按照相关检测流程进行操作。

1.2.3 分组方法(1)首先根据RVO部位，将所有RVO-ME患者分为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)组和视网膜分支静脉阻塞(BRVO)组。(2)在验证炎症指标和血小板相关参数与RVO有关后，再将所有RVO-ME患者参考文献[2-3]的方法，根据初诊时OCT形态分为三组：浆液性神经上皮层脱离型(SRD)组、黄斑囊样水肿型(CME)组和混合型ME组。原则上排除单纯SRD和单纯CME后，其余均考虑为混合型ME。

2 结果

2.1 各组患者间年龄、性别、BMI、炎症指标和血小板参数比较100例(100眼)RVO-ME患者中46例(46眼)由CRVO引起，54例(54眼)由BRVO引起。CRVO组、BRVO组和正常对照组患者的年龄、性别比例和PLT比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。CRVO组和BRVO组患者的NLR、PLR、MPV和PDW均较正常对照组明显升高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)(表1)。

表1 各组患者间年龄、性别、体重指数、炎症指标和血小板参数比较

2.2 不同OCT类型RVO-ME的资料比较根据初诊时OCT形态分组，结果显示100例(100眼)RVO-ME患者中，SRD组、CME组和混合型ME组分别为19眼、38眼和43眼。不同OCT类型RVO-ME在不同RVO类型中占比不同(χ2=6.489,P=0.036),其中有15眼SRD由BRVO引起，占比78.9%。混合型ME组患者的BCVA明显差于SRD组和CME组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，而三组间患者的年龄、性别比例和病程比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表2、图1)。

图1 不同形态的RVO-ME特征 A、a：SRD；B、b：CME；C、c：混合型ME。

表2 不同RVO-ME的资料比较

2.3 不同OCT类型RVO-ME的炎症指标和血小板参数比较SRD组、CME组和混合型ME组患者间MPV和PDW比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；两两比较结果显示，混合型ME组患者的MPV和PDW均高于SRD组与CME组(PMPV=0.037、0.005；PPDW=0.043、0.003)，SRD组与CME组患者的MPV和PDW比较，差异均无统计学意义(P=0.845、0.706)。SRD组、CME组和混合型ME组患者间PLT、NLR和PLR比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表3)。

表3 不同OCT分型RVO-ME患者的炎症指标和血小板参数比较

3 讨论

临床上，RVO患者常见的并发症是视网膜出血和RVO-ME，其中RVO-ME是导致患者视力丧失的主要原因[7]。众所周知，血小板的主要功能是凝血和止血，在生理性止血中发挥重要作用。然而，血管内皮损伤和异常的血流动力学都会促使血小板数量增多、活化和功能亢进，血小板颗粒会不断释放生理性致聚剂，使机体的促凝血活性与抗凝血活性失衡，倾向于凝血，诱导血栓的形成[5,8]。有研究表明，MPV可以反映血小板的活性和功能，MPV升高与动脉粥样硬化的发生密切相关，而PDW可反映血小板体积大小的差异程度，PDW增高是心肌梗死的独立危险因素[5,9]。本研究结果显示，无论是由CRVO还是BRVO引起的RVO-ME患者的MPV和PDW均较正常对照组升高，结果与Marcinkowska等[5]和Citirik[9]报道的一致；同时还发现CRVO组和BRVO组RVO-ME患者的PLT与正常对照组比较并无差异，说明RVO-ME的发生更倾向于由血小板活化和体积增大所导致，而非血小板数量。

研究表明，低氧和氧化应激会刺激血管内皮细胞产生白细胞介素(IL)-6和IL-8，两者都可以建立血管内皮细胞间的缝隙连接，增加血管通透性，此外，IL-8还是激活中性粒细胞在视网膜浸润的重要趋化因子[7]。血小板和白细胞在心血管疾病中起着重要作用，IL-1β、IL-6和TNF-α都是常见的促血栓形成因子。RVO时细胞间黏附因子-1表达升高，可增加白细胞和血管壁的黏附力，导致白细胞停滞和血流速度减慢[8]。NLR和PLR是评估全身炎症水平和闭塞性血管疾病预后的有效指标，NLR和PLR升高被证实与不良心血管事件相关[6,8]。本研究结果显示，由CRVO和BRVO引起的RVO-ME患者的NLR和PLR均显著高于正常对照组，结果与ahin等[6]和Liu等[10]报道的一致，提示由血小板和中性粒细胞共同形成的凝血和炎症途径可能是RVO-ME的发病因素。

本研究根据OCT的形态特征将RVO-ME患者进一步分为SRD、CME和混合型ME三种类型，源于不同OCT形态下的RVO-ME的发生机制、治疗次数和预后存在差异[2,4]。SRD是RVO-ME一种常见形式，在BRVO中的发生率为15%～80%[11]，而本研究患者中由BRVO引起的SRD占比78.9%。有研究发现，有SRD的RVO患者的脉络膜厚度比无SRD患者增厚，但外界膜和椭圆体带通常是完整的[2,11]。SRD发生可能机制是视网膜低灌注诱导的VEGF高表达和炎症因子释放，血-视网膜外屏障受到破坏，导致大量液体顺着渗透梯度从脉络膜层渗漏至视网膜神经上皮层下[11]。与SRD不同的是，CME患者的液体易积存于视网膜内核层及外丛状层的囊腔内，可伴有部分外界膜和椭圆体带的损坏[2]。本研究结果显示，混合型ME患者的BCVA明显更差。RVO-ME患者的视力与外界膜及椭圆体带的完整性密切相关[12]，而混合型ME是在SRD和CME的基础上进一步发展的，此时患者的黄斑区外界膜及椭圆体带大部分遭到破坏[2]，因此视力明显差于SRD和CME患者。此外，本研究结果显示，混合型ME组患者的MPV和PDW均明显高于SRD组和CME组，而SRD组、CME组和混合型ME组患者间的NLR和PLR比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。血小板衍生生长因子家族包括VEGF和PDGF，两者都参与了RVO-ME的发生和发展[7]。抗VEGF治疗可以促进RVO-ME患者外界膜和椭圆体带的修复[12]。徐娜等[2]在临床诊疗中发现，混合型ME患者接受康柏西普治疗的平均次数明显多于SRD和CME患者，且疗效较差。结合本研究结果及相关研究我们推测，由于MPV和PDW都是反映血小板活性和体积的重要生物学指标，故混合型ME的发生发展可能与血小板持续活化和体积增大密切相关。

本研究为单中心、回顾性临床研究，纳入的RVO-ME患者数量较少，因此不能完全代表所有人群的情况。未来我们将进一步扩大样本量和纵向研究，以更加明确白细胞和血小板对RVO-ME发生发展的影响，从而为RVO-ME的发病机制及治疗提供新的思路。