近视的流行病学、病因学与发病机制研究现状△

慕璟玉 王 雁 杨依宁 高云仙

近年来，随着全球近视患病率的升高以及患者低龄化，近视及其并发症严重威胁人类健康和生活质量。高度近视患者眼轴增长且出现多种眼球形态和结构变化。这些改变可引起青光眼、白内障、玻璃体混浊、视网膜脱离与黄斑裂孔等严重并发症[1]。高度近视经过眼球动态变化可进展为病理性近视，而病理性近视是造成患者视力不可逆性损伤的首要原因[2]。本文就近视的流行病学、病因学与发病机制研究现状进行综述。

1 近视的流行病学调查

不同地区和国家的儿童青少年近视患病率存在较大的差异。近年来，全球近视患病率较以前明显增加，东亚地区的儿童青少年近视患病率(60%～73%)远高于北美洲(42%)、欧洲(40%)、南美洲和非洲(均<10%)及其他经济相对落后地区[3]。东南亚地区年轻人近视患病率已达80%～90%[4]。预计到2050年中国儿童青少年近视患病率约为84%[5]，全世界约为50%[6]。表1和表2给出东亚地区与欧美、非洲、西亚以及经济相对落后地区近视及高度近视的流行病学调查结果。

由表1和表2可见，大规模的流行病学调查结果显示，不同的地区、年龄、种族及性别儿童青少年近视患病率都存在明显差异。部分文献调查结果显示，疫情期间及疫情后儿童青少年近视患病率均有不同程度的增加。近视的发生除了与种族基因差异及地理位置不同有关外，还与社会经济状况和生活方式等因素相关，尤其是与较少的户外活动及较多的近距离用眼有关。

表2 近年来欧美、非洲、西亚及经济相对落后地区近视及高度近视的流行病学调查结果

2 近视的病因学

2.1 遗传因素近视发展过程中随着眼轴的延长可导致高度近视(等效球镜度>-6.00 D)。在高度近视的发展过程中遗传和环境因素都扮演着重要角色，其中遗传因素作用更加明显，父母是否近视是儿童近视发展的重要影响因素。近视的遗传方式多是常染色体隐性遗传[30]。近年来，人们已确定出大量近视相关的基因座和遗传突变。目前人们通过外显子测序发现近视致病位点，再进行病例对照研究验证发现的致病基因及位点。表3给出了近年来通过外显子测序发现的高度近视相关基因突变。

表3 近年来通过外显子测序发现的高度近视相关基因突变

2.2 环境因素

2.2.1 户外活动和光照强度大量研究发现，户外活动是防控近视的一个重要举措。户外活动时间延长对未近视儿童的近视发生及眼轴增长的延缓作用非常明显[37]。研究发现，每天增加户外活动时间可明显降低儿童青少年近视患病率[38-39]。Wu等[40]通过“天天120政策”(每天2 h户外活动)干预后逆转了台湾儿童视力下降患病率长期增长的趋势。同时，增加户外活动时间也是未近视但有近视家族史儿童的保护因素[41]。因此，在儿童和青少年尚未近视之前，建议每天增加户外活动时间。

此外，多项动物实验研究证实，强光暴露为近视保护因素。高强度光照对多种形觉剥夺性近视(FDM) 动物模型具有保护作用。Karouta等[42]将60只单眼配戴半透明扩散器的鸡分成5组饲养(光照强度为500 lux、10 000 lux、20 000 lux、30 000 lux和40 000 lux)进行研究发现，光照强度与抑制鸡FDM发展的保护作用呈正相关。Chen等[43]研究也发现，高光照强度(2500～5000 lux)通过减缓眼球伸长及将屈光向远视转移，从而抑制了小鼠FDM的发展。Wen等[44]对配戴Clouclip(一种可客观测量光照强度的设备)的85名学生记录发现，光照强度>3000 lux是近视的保护因素。还有研究者发现，自然光线中的紫光(360～400 nm波长)可以抑制近视进展[45]。因此，足够的自然光暴露时间对预防近视具有正向作用。

2.2.2 近距离用眼目前，多项研究表明，近距离用眼与近视的发生发展呈正相关[46]，其中近距离用眼方式包括阅读、写作、使用电子设备等。Li等[47]对中国安阳1770名初中2年级学生进行横断面调查发现，长时间近距离阅读与近视发生发展密切相关。爱尔兰的一项37所学校多中心研究也发现，儿童青少年近视患病率与频繁阅读或写作显著相关[48]。Párssinen等[49]研究发现，儿童时期近距离阅读和其他近距离工作的时间与成年后高度近视发生率呈正相关。此外，近年来电子设备的普及和网络远程学习方式的流行也给青少年近视防控带来了巨大的挑战。Alvarez-Peregrina等[50]对西班牙7497名5～7岁儿童评估发现，过度使用电子设备会导致儿童发生近视风险增高。Guan等[51]对中国西北地区19 934 名4-5年级学生进行调查发现，智能手机和电脑的使用与儿童视力下降有密切关系。综上所述，减少近距离用眼时间对预防儿童青少年近视的发生发展至关重要。

2.2.3 室内环境室内环境有可能会诱导近视的发生，这与室内环境的空间频率特征及较低的室内光照强度等相关。Flitcroft等[52]研究发现，与室外自然图像相比，室内图像的空间频率特征和诱发动物FDM的空间频率特征高度相似，说明人造环境的空间频率特征可能是近视发生的危险因素。Hua等[53]对中国东北4所学校1713名学生中的317名分成两组进行调查，干预组提高教室光照水平，最终发现提高教室的光照水平对抑制近视的发生、眼轴的增长及降低屈光度方面有显著影响。以上研究结果说明，通过模拟自然光的空间频率和适当提高室内光照强度可以控制近视的发生发展。

2.2.4 其他近视还与睡眠、不良饮食习惯及环境污染等相关。Liu等[54]对6295名学龄儿童进行了1年的随访，发现晚睡是近视发生的一个危险因素。於亭等[55]研究发现，高糖饮食能通过升高胰岛素样生长因子-1水平,降低胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平等参与近视的发生发展。Chua等[56]研究发现0～6个月婴儿被动吸烟会增加早发近视的风险。因此，要保证儿童青少年有充足的睡眠时间及良好的睡眠质量，控制高糖高脂饮食，避免儿童青少年接触二手烟以及进入空气质量较差的环境，均会有利于预防近视的发生。

3 近视的发病机制

3.1 巩膜重塑巩膜是由细胞外基质和成纤维细胞构成的，近视患者巩膜重塑是一个动态的过程。巩膜重塑主要是指巩膜细胞外基质中胶原及蛋白聚糖等的合成减少、降解增加，使巩膜变薄和延伸，导致整个眼球形态发生变化，眼轴延长，近视随之发生的过程。目前，已知巩膜缺氧及缺氧所产生的相关因子可能参与巩膜重塑过程，其中相关因子包括缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、细胞基质金属蛋白酶(MMP)-2、转化生长因子(TGF)-β1、肝细胞生长因子(HGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子、视黄酸及赖氨酰氧化酶等。

3.2 巩膜缺氧Wu等[57]在豚鼠中发现，缺氧环境可诱导巩膜成纤维细胞中HIF-1α蛋白、肌成纤维细胞标记物α-平滑肌肌动蛋白、桩蛋白及黏着斑蛋白的表达增加，I型胶原蛋白的表达减少。这表明缺氧可能通过巩膜成纤维细胞转分化从而导致胶原蛋白合成减少，影响巩膜组织重塑，最终形成近视。玻璃体内注射抗缺氧药物(红景天苷或芒柄花素)可通过下调HIF-1α及恢复巩膜胶原水平抑制FDM豚鼠近视发展。该研究还发现，近视发展过程中缺氧与巩膜成纤维细胞中eIF2及mTOR信号通路有关[57]。於亭等[58]发现，电针干预透镜诱导型近视豚鼠可影响其巩膜胶原纤维的直径以及HIF-1α表达，进而改善巩膜缺氧状态，延缓近视的发生发展。

3.3 相关因子

3.3.1 HIF-1αHIF-1α是在细胞缺氧时发挥主要作用的转录因子。当人体处于缺氧状态时，它会诱导HIF-1α表达升高，HIF-1α表达上调会增强纤维化转录过程，最终导致纤维化的胶原纤维形成并促进细胞外基质重塑[59]。Wu等[57]对豚鼠进行两种不同的近视诱导研究结果显示，与对照组相比，两种近视诱导豚鼠巩膜HIF-1α含量均显著增加，向玻璃体内注射抗缺氧药物可以抑制豚鼠FDM中HIF-1α的升高，有效改善巩膜缺氧状态，并控制近视的发生。该研究还发现，约1/3的近视风险基因及病理性近视相关基因都和参与HIF-1α信号通路的基因发生相互作用。Zhao等[60]通过人体模型研究发现，HIF-1α信号通路的遗传变异可以作为识别人类超高度近视的标志物，巩膜 HIF-1α信号通路也可能通过调节遗传和环境因素之间的相互作用来促进近视的发展。

3.3.2 MMP-2MMP-2是细胞MMP家族成员之一，MMP是一类锌依赖性内肽酶家族，可降解细胞外基质中的各种蛋白质，包括胶原蛋白和弹性蛋白。Zhao等[61]研究发现，MMP-2的表达上调可诱导近视的发展，给小鼠球后注射AAV8-MMP-2(8型腺相关病毒包装的MMP-2过表达载体)4周后，在正常视觉下小鼠巩膜MMP-2表达上调并伴有近视的发生。相反，AAV8-MMP-2组与注射安慰剂组相比，其抑制了FDM小鼠54%的MMP-2表达，并减少了23%的近视发展。Zhao等[62]最新研究表明，巩膜单核细胞衍生的巨噬细胞通过增强小鼠中MMP-2的表达促进近视的发展。Yue等[63]研究也发现，眼轴越长的患者房水中MMP-1、MMP-2、MMP-9和TIMP-1浓度越高，说明MMP-2表达可能与近视的发生发展有关。

3.3.3 TGF-β1TGF-β1是纤维化疾病的关键调节因子，可以诱导细胞外基质成分的表达，尤其是 I型胶原蛋白，参与巩膜重塑的调控[64]。然而，其功能仍存在争议。既往动物模型研究发现，TGF-β1信号分子在小鼠眼部发育过程中有调节细胞外基质代谢的作用[65]。Li等[66]研究发现，在FDM 豚鼠模型组中豚鼠的TGF-β1显著降低，TGF-β1是 Wnt3/β-catenin 信号通路下游因子，通过介导巩膜中I型胶原蛋白的表达调节巩膜重塑。还有学者在FDM豚鼠中发现，TGF-β1的下游靶标转录因子特异性蛋白1可能参与了巩膜重塑过程中I型胶原蛋白合成或降解[67]。此外，Hsiao等[68]对38例成年近视患者以眼轴为指标进行分组，发现房水中TGF-β1 水平与近视患者的眼轴长度呈正相关。然而，Rohrer 等[69]对FDM小鸡模型观察发现，TGF-β1是bFGF的有效抑制剂，可抑制近视的进展。综上可以推测，TGF-β1需要与其他信号因子共同作用才能诱导近视的发生，TGF-β1在近视发生发展中的作用机制还有待进一步研究。

3.3.4 HGFHGF是一种多功能因子，可与c-Met(HGF的受体蛋白)结合激活HGF-c-Met信号通路及多条下游信号通路参与细胞增殖、运动、分化及抗纤维化等[70]。Yang等[71]研究发现，高度近视与HGF受体遗传变异有关。Li等[72]也发现透镜诱导型豚鼠组变薄的巩膜后极部HGF蛋白、MMP-2 mRNA、c-Met蛋白的表达水平明显高于对照组，且MMP-2 mRNA与HGF、c-Met蛋白表达水平呈正相关，说明HGF与c-Met结合可能通过上调MMP-2的表达来抑制豚鼠透镜诱导型近视的发展。此外，Li等[73]采用体外培养巩膜成纤维细胞发现，近视组巩膜成纤维细胞中HGF、MMP-2的蛋白表达明显高于对照组，HGF还以剂量依赖性上调MMP-2蛋白表达，且HGF是豚鼠巩膜成纤维细胞MMP-2的上游分子。以上研究表明，HGF可能通过上调MMP-2的表达从而导致多种组织和细胞中细胞外基质的降解[74]，进而对巩膜重塑进行调控。

3.3.5 其他巩膜重塑过程受局部视网膜信号调控，异常视觉信号刺激视网膜产生相关信号因子最终作用于巩膜，其中包括bFGF、表皮生长因子、视黄酸及赖氨酰氧化酶等。bFGF在调节巩膜成纤维细胞的增殖中起重要作用，它可通过上调I型胶原蛋白、α2整合素及β1整合素的表达来防止散焦性近视的形成和发展[75]，也可诱导MMP的表达来减少胶原的形成[76]。表皮生长因子可以抑制视网膜色素上皮细胞的增殖和迁移，在眼轴延长和近视的发展中起重要作用[77]。视黄酸可能通过调节巩膜细胞外基质的合成在近视发展中起关键作用[78]。赖氨酰氧化酶是一种含铜的胺氧化酶，可以催化胶原蛋白和弹性蛋白的交联,调节赖氨酰氧化酶的表达，引起巩膜胶原纤维直径和巩膜生物力学的改变，因此赖氨酰氧化酶可能在近视巩膜重塑过程中起关键作用[79]。

3.4 多巴胺机制许多动物模型研究表明，提高视网膜多巴胺的含量可抑制近视的发展，其潜在机制尤其是多巴胺受体与近视的关系，但仍存在争议。多巴胺是眼内重要的神经递质，它的合成和代谢具有光依赖性，其受体主要包括两大家族：多巴胺D1类受体(D1R)和多巴胺D2类受体(D2R)。Ward等[80]研究发现，在树鼩FDM模型中可通过激活D2R通路来抑制眼轴延长，但是未发现，D1R通路对FDM产生抑制作用的证据。Nickla等[81]在鸡FDM模型中发现，D2R激动剂可通过抑制眼轴延长来抑制近视发展，而D1R激动剂则无效。Chen等[43]发现,D1R 拮抗剂可以抑制被强光诱导的 FDM 进一步发展和眼轴延长。有学者基于敲除D1R、D2R基因的小鼠研究发现，D2R激活产生的多巴胺可促进小鼠FDM形成的，APO(多巴胺受体激动剂)是通过活化D1R来抑制FDM的形成[82-83]。上述研究对多巴胺受体的作用仍存在分歧，这可能与不同物种的动物模型、多巴胺受体激动剂或拮抗剂复杂的药理作用及给药途径等有关。

3.5 脉络膜血流灌注既往研究表明，脉络膜血流灌注与近视的发生发展相关。脉络膜位于巩膜与视网膜之间，是高度血管化的结构，可为视网膜提供80%左右的血液供应。Jin等[84]研究发现，与正视眼及远视眼相比，近视眼脉络膜厚度明显变薄。Gupta等[85]也发现，高度近视眼脉络膜厚度显著变薄，并且高度近视眼脉络膜厚度变薄程度与血管及基质成分减少相关。既往有学者研究发现，服用扩血管剂(西地那非)后患者脉络膜血流灌注与眼脉络膜厚度均显著增加[86]，在玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物(贝伐单抗)后脉络膜血流灌注及眼脉络膜厚度均降低[87]。综上可以推断出脉络膜血流灌注可能调控眼脉络膜厚度，进而在近视的发生发展中扮演重要角色[88]。此外，增加脉络膜血流灌注可减轻巩膜缺氧状态，从而抑制近视的发展[89]。

3.6 炎症反应Yuan等[90]研究发现，高度近视(眼轴长度> 25 mm)患者房水中白细胞介素-6水平与眼轴长度进展呈显著正相关，预测眼轴长度每增加 1 mm，房水中白细胞介素-6就会增加1.85 ng·L-1。Wei等[91]通过队列研究发现，过敏性结膜炎的儿童近视率是未患过敏性结膜炎儿童的2.35倍。Wei等[92]研究发现，高度近视组比对照组γ-干扰素、白细胞介素-6、γ-干扰素诱导的嗜酸性粒细胞趋化因子及巨噬细胞炎症蛋白1α等炎症相关因子的表达明显升高。以上研究结果说明炎症反应可能加速近视的发展进程。

3.7 其他机制调节机制：长时间近距离工作会使睫状肌持续收缩引起痉挛，眼调节力下降，在远距离用眼时晶状体不能及时复原，视网膜处于持续离焦状态，就会诱发近视的发生。周边视网膜离焦机制：配戴普通单光镜片的近视患者，虽然中心视力处的物像投影在视网膜上，但其外围都投影在视网膜后方，这种现象叫视网膜周边远视性离焦。这种离焦状态可导致视网膜向后伸长进行自我调节，近视就会随着眼轴延长而增长。形觉剥夺机制：形觉剥夺可以诱导典型的近视动物模型，不同程度的形觉剥夺会导致不同的结果，视网膜成像退化越严重，诱发眼轴越长[93]。

4 小结

综上所述，近视已成为危害公共健康的世界性问题。目前对近视的病因和发病机制人们尚未完全清楚。大多数人认为遗传与环境等危险因素共同作用可以导致近视的发生。在遗传因素无法改变的前提下，通过对环境因素进行控制，改变各种不良用眼习惯、均衡膳食、增加户外活动及光照时间、保证充足睡眠等可以预防和延缓近视的发病。我们应该加强对孩子和家长的近视宣教，及早建立屈光档案，对孩子进行定期全面追踪式检查，及时发现问题、解决问题。