血液透析前后血pH值变化程度与维持性血液透析患者死亡的相关性研究

鄂静，孔冉冉，解立怡，余晓洋，冯婕*

终末期肾脏病（ESRD）患者的酸碱平衡紊乱是造成蛋白质能量消耗、炎症、内分泌紊乱和骨代谢异常的重要因素之一，因此更好地控制并维持体内的酸碱平衡有助于提高患者的生存率，降低并发症发生率，提高患者生活质量[1-2]。代谢性酸中毒还可能升高维持性血液透析（MHD）患者的死亡率，但是其具体机制仍不清楚。虽然指南对血液透析前HCO3-水平进行了推荐，例如国家肾脏基金会肾脏疾病结果质量倡议（NKF-KDOQI）[3]推荐 HCO3-≥22 mEq/L，透析结果和用药方式研究（DOPPS）[4]推荐HCO3-为 19～22 mEq/L，欧洲最佳血液透析实践指南（EBPG）[5]推荐HCO3-为20～22 mEq/L，但是由于推荐标准差异较大，对理想的HCO3-水平始终存在争论。酸碱平衡中另一个重要指标是pH值。pH值是根据CO2和HCO3-水平计算得出的，且受CO2的影响。体外细胞实验发现细胞的酶活性受pH值的影响较大，因此探讨血pH值的变化对于MHD患者的预后具有重要的临床意义。目前更多的研究聚焦于血液透析前HCO3-水平的监测，其他影响酸碱平衡的指标诸如透析前pH值、透析后pH值以及透析后HCO3-水平，其对于MHD患者临床预后影响的研究相对较少。本研究通过监测透析后和透析前pH差值（ΔpH），探讨其与MHD患者全因死亡、心血管疾病死亡的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年3月—2013年6月于宁夏回族自治区人民医院血透中心病情稳定的162例MHD患者为研究对象，原发病为慢性肾炎，均接受MHD≥3个月，透析频率2～3次/周，4 h/次。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，肾小球滤过率＜15 ml/min即诊断为慢性肾脏病5期，有尿毒症症状。排除标准：（1）3个月内发生过严重心脑血管事件；（2）有恶性肿瘤、严重营养不良；（3）存在基础肺部疾病。患者均对研究知情并签署知情同意书，本研究方案经本院伦理委员会审核通过（伦理审批号为2013伦审[科研]第56号）。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 患者采用碳酸氢盐透析液、聚砜膜透析器进行动静脉内瘘血液透析，血流量200～350 ml/min，透析液流量500 ml/min。收集患者一般资料，包括性别、年龄、透析龄、随访时间、血清蛋白、血红蛋白、空腹血糖、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、血钙、血磷、全段甲状旁腺素、B型脑钠肽（BNP）、肌酐、尿素氮、尿酸、尿素清除指数（SpKt/V）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血清铁、总铁结合力、铁蛋白、收缩压、舒张压、透析前后血pH值、透析前后血CO2、透析前后血HCO3-。

1.2.2 分组 根据ΔpH中位数，将患者分为ΔpH＜0.099 5组和ΔpH≥0.099 5组。

1.3 随访 对患者进行随访，1次/3个月，门诊随访，主要随访指标包括患者一般资料（血压、心率、透析模式、抗凝药物使用等）、复查实验室检查、药物使用情况。随访终点事件为患者死亡（包括全因死亡及心血管疾病死亡），随访截止时间为2019年5月。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件进行数据分析。正态分布计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡危险因素分析采用COX回归分析；采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者ΔpH与死亡的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况及生化检查结果 随访6年，排除缺少透析后血pH值资料的患者12例，另外8例因其他资料登记不全而排除，最终入选142例患者，男74例，女68例；平均年龄（60.4±13.9）岁；平均透析龄（165.8±75.2）个月。142例患者中全因死亡患者39例，心血管疾病死亡26例。ΔpH≥0.099 5组血磷、肌酐、尿素氮、尿酸、SpKt/V、透析后pH值高于ΔpH＜0.099 5组，透析前pH值、透析后CO2、透析前HCO3-、全因死亡率和心血管疾病死亡率低于ΔpH＜0.099 5组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组性别、年龄、透析龄、随访时间、血清蛋白、血红蛋白、空腹血糖、hs-CRP、血钙、全段甲状旁腺素、BNP、TC、TG、LDL、HDL、血清铁、总铁结合力、铁蛋白、血压、透析前CO2、透析后HCO3-、应用药物情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡危险因素的COX回归分析 分别以是否存在全因死亡（赋值：是=1，否=0）、心血管疾病死亡（赋值：是=1，否=0）为因变量，以年龄（赋值：≥60岁=1，＜60岁=0）、血清蛋白（赋值：≥40 g/L=1，＜40 g/L=0）、hs-CRP（赋值：≥2.49 mg/L=1，＜2.49 mg/L=0）、肌酐（赋值：≥988.76 mmol/L=1，＜988.76 mmol/L=0）、尿酸（赋值：≥485.62 mmol/L=1，＜485.62 mmol/L=0）、舒张压（赋值：≥77 mm Hg=1，＜77 mm Hg=0）、透析前pH值（赋值：≥7.31=1，＜7.31=0）及ΔpH（赋值：ΔpH≥0.099 5=1，ΔpH＜0.099 5=0）为自变量，进行单因素COX分析结果显示，年龄（HR=2.107，P=0.019）、血清蛋 白（HR=0.429，P=0.006）、hs-CRP（HR=3.766，P＜0.001）、肌酐（HR=0.428，P=0.008）、尿酸（HR=0.461，P=0.016）、舒张压（HR=0.496，P=0.021）、透析前pH 值（HR=2.082，P=0.025）、ΔpH（HR=0.516，P=0.048）是MHD患者全因死亡的影响因素（见表2）；hs-CRP（HR=2.377，P=0.036）、 尿 酸（HR=0.368，P=0.015）、 透 析 前 pH值（HR=2.718，P=0.020）、ΔpH（HR=0.411，P=0.036）是MHD患者心血管疾病死亡的影响因素（见表3）。将单因素分析中P值小于0.1的因素纳入多因素COX回归分析。多因素分析结果显示，hs-CRP（HR=3.736，P=0.001）、舒张压（HR=0.372，P=0.007）、ΔpH（HR=0.496，P=0.042）与MHD患者全因死亡相关（见表4）；hs-CRP（HR=2.464，P=0.035）、ΔpH（HR=0.412，P=0.039）与MHD患者心血管疾病死亡相关（见表5）。

表1 MHD患者一般特征及生化检查结果Table 1 General characteristics and biochemical examination results of MHD patients

2.3 MHD患者ΔpH与预后的关系 ΔpH＜0.099 5组全因死亡、心血管疾病死亡患者累积生存率低于ΔpH≥0.099 5组患者（χ2=4.127、4.684，P=0.042、0.030，见图 1～2）。

表2 MHD患者全因死亡影响因素的单因素COX回归分析Table 2 Univariate COX regression analysis of influencing factors of allcause death in MHD patients

表4 MHD患者全因死亡影响因素的多因素COX回归分析Table 4 Multivariate COX regression analysis of influencing factors of allcause death in MHD patients

表5 MHD患者心血管疾病死亡影响因素的多因素COX回归分析Table 5 Multivariate COX regression analysis of influencing factors of cardiovascular disease death in MHD patients

3 讨论

维持性血液透析患者的死亡率较普通人群显著升高，这主要是由于血管钙化、氧化应激、炎症、营养不良、高血压、脂代谢紊乱等多种因素造成[6-7]。尿毒症及代谢性酸中毒的环境会导致脂质氧化，也会促进炎症发展及炎性因子释放[8]。因此，越来越多的研究聚焦于血液透析患者透析间期的酸碱平衡问题[9]。但是，酸碱平衡与血液透析患者死亡率的关系始终存在争议。有研究报道透析前HCO3-水平、死亡率及住院率存在U型曲线的关系[4]。血清HCO3-＞24 mEq/L及 ＜19 mEq/L均会增加死亡和住院的风险，但是对该人群调整了营养因素、炎症、并发症等因素，高水平HCO3-患者与死亡率的相关关系逐渐下降[6，10]。这提示透析前高水平HCO3-可能与患者营养不良、持续的炎症、伴随疾病密切相关。因此有研究认为透析患者的低水平HCO3-代表的是更好的营养状态，具有更好的生存率[11]。年龄可能也是影响HCO3-水平的一个影响因素，老年人具有较年轻人高的HCO3-水平，这可能是由于动物蛋白摄入少导致更少的酸负荷[12-14]。但MHD患者酸中毒除受HCO3-水平影响外，还取决于CO2分压水平。当pH值=7.4时，CO2分 压 在 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时，HCO3-水平会在 21～27 mmol/L 之间浮动[9]。所以使用HCO3-作为靶目标会出现治疗上的问题。此外一些动物和细胞上的研究也提示，酶反应更多的是受到pH值的影响，而不是HCO3-水平的影响[15-17]。因此透析患者全身酶反应代谢应受pH值的影响，pH值相较于HCO3-作为预测透析患者预后的指标具有更高的稳定性和重要性。

图1 ΔpH与MHD患者全因死亡关系的生存曲线Figure 1 Survival curve of relationship between ΔpH and all-cause death in MHD patients

图2 ΔpH与MHD患者心血管疾病死亡关系的生存曲线Figure 2 Survival curve of relationship between ΔpH and cardiovascular death in MHD patients

本研究选取血液透析患者ΔpH作为预测患者预后的指标。研究中患者透析前CO2分压相近时，ΔpH≥0.099 5组透析前pH值较低，说明该组患者透析前酸负荷较重。ΔpH≥0.099 5组透析后pH值较高，并且CO2分压较低，说明该组患者透析后pH值较高并不是由于患者过度通气导致碱血症，而是由于充分纠正酸中毒从而改善患者的预后。透析时CO2分压升高预测患者病情较重，而透析时HCO3-产生的CO2不能够通过通气增加来调节，CO2水平越高死亡率可能越高[8]，透析后的pH值可以解释透析时CO2排出的变化。因此综合透析前后的pH值可以更加全面反映患者全身的酸代谢情况，可能更好地预测MHD患者的预后。与日本一项纳入15 132例血液透析患者的研究结果一致，其发现透析后血pH值和HCO3-水平并不能预测MHD患者的死亡，而透析前高pH值（pH值≥7.40）患者在调整多项因素后发现具有较高的死亡率[7]，这其中有一部分患者透析前HCO3-水平显著升高，但有一部分患者pH值升高是由于CO2分压降低提示这部分患者存在呼吸性碱中毒而导致pH值升高。有一项小型的意大利研究提示，透析前pH值≥7.40多是由于呼吸性碱中毒引起[8]。透析前的血HCO3-水平并不是一个理想的预测MHD患者预后的指标。因此，综合透析前和透析后pH值，计算ΔpH可能是评估维持性血液透析患者预后的一个指标。

为了进一步验证ΔpH是否可以预测MHD患者的预后，对MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡的危险因素进行COX回归分析，结果显示，hs-CRP、舒张压、ΔpH与MHD患者全因死亡相关；hs-CRP、ΔpH与MHD患者心血管疾病死亡相关。通过Kaplan-Meier分析显示，ΔpH＜0.099 5组全因死亡、心血管疾病死亡患者累计生存率低于ΔpH≥0.099 5组患者，进一步提示ΔpH变化越大，患者生存率越高。因此，对MHD进行透析前、透析后pH值检测，可能更好地预测患者的预后，更加全面反映患者全身酸代谢水平。

总之，MHD患者ΔpH与预后密切相关。这也是一种简单有效地评价患者全身酸代谢以及判断患者预后的方法，可以帮助临床医生更好地评价MHD患者酸代谢水平，指导临床治疗、改善预后。

作者贡献：鄂静行研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；孔冉冉、解立怡、余晓洋进行研究实施、资料收集整理；冯婕进行研究设计，论文的修改，质量控制及审校。

本文无利益冲突。