2020年美国心脏病学会《降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读：降糖更要护心

苏工，高明喜，杨红霞

目前全球共有约4.63亿糖尿病患者，其中中国糖尿病患者总数约为1.16亿，排名世界第一。糖尿病是心脑血管疾病的独立危险因素，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心脑血管疾病的风险增加2～4倍。近20年来，虽然对糖尿病患者在降糖治疗方面取得了重大进展，但心血管疾病仍然是2型糖尿病（T2DM）患者死亡的主要原因[1]。在此期间，T2DM的患病率仍在不断增加，与无糖尿病患者相比，T2DM患者心血管事件的额外风险依然居高不下。因此，优化降糖治疗策略以改善这一高危群体的心血管事件结局必然是心血管医生、内分泌医生，以及全科医生重点关注的临床问题。

大量研究证实，全面控制心血管疾病危险因素，包括健康饮食、体育锻炼、减肥、戒烟、严格控制血压、降胆固醇及根据指南使用抗血小板药物等，可以减少T2DM患者心血管事件发生并提高其生存率[2]。除了这些核心建议外，一些特定的降糖药物策略也可以降低心血管疾病的风险。早在2008年美国食品药品监督管理局（FDA）就发布了针对T2DM新药的心血管疾病风险评估指南，旨在确定新型降糖药物的心血管安全性及心血管获益。近几年，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已被证明可以显著降低主要不良心血管事件（MACE）的发生风险[3]。虽然这些药物心血管获益的确切机制尚不确定，但似乎已超出其本身降糖的直接作用。众多的循证医学证据也引发了T2DM临床治疗模式的转变，降低心血管疾病风险成为糖尿病综合管理的核心策略。新近，美国心脏病学会（ACC）专家共识决策路径（ECDP）依据最新的临床研究证据[4]，更新了2018年ACC的ECDP，为临床医生提供了简洁、实用的新型降糖药物治疗指导，优化临床治疗策略，以期降低T2DM患者的心血管疾病发生风险。

1 SGLT-2抑制剂和GLP-1RA的总体临床应用路径

对于年龄≥18岁的T2DM患者，若具有下列1种或以上情况：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、糖尿病肾病（DKD）、ASCVD高风险，在考虑根据指南进行优化药物治疗及预防的同时（包括生活方式、血压、血脂、血糖、抗血小板等），可以根据患者具体情况启用已被证实可带来心血管获益的SGLT-2抑制剂或GLP-1RA（见图1）。

2 SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂的应用已成为T2DM患者重要的新型口服降糖治疗方法。针对T2DM患者开展的大型随机对照研究表明，多种SGLT-2抑制剂可以降低已合并ASCVD和/或DKD患者的MACE风险及因HF住院风险。

图1 SGLT-2抑制剂和GLP-1RA总体临床应用路径Figure 1 Pathway summary graphic of SGLT-2 inhibitor and GLP-1RA

2.1 SGLT-2抑制剂的作用机制 SGLT-2是肾近端小管中的钠-葡萄糖协同转运体，约90%的尿葡萄糖重吸收由其负责。抑制SGLT-2可以通过促进尿糖排泄来降低血糖。这种效应在高血糖时最为明显，而在血糖正常时降糖效果则明显减弱。因此，SGLT-2抑制剂导致低血糖的风险非常低，除非同时与胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用。此外，随着估算肾小球滤过率（eGFR）的降低，SGLT-2对血糖的影响作用也会变小。除了对血糖有影响外，SGLT-2抑制剂还能产生利尿和利钠作用，促进体质量减轻和降低收缩压。虽然SGLT-2抑制剂心血管获益的机制尚未完全阐明，但其对血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心肾获益的主要原因，还可能包括利尿作用导致前负荷和后负荷降低、心肌代谢改变和预防心肌纤维化等作用。

2.2 SGLT-2抑制剂的临床获益

2.2.1 心血管获益 EMPA-REG OUTCOME[5]、CANVAS[6]、DECLARE-TIMI[7]等研究结果显示恩格列净、坎格列净、达格列净均可使MACE的相对发生风险明显降低。恩格列净是FDA批准的可降低合并心血管疾病的T2DM患者心血管死亡风险的降糖药物。坎格列净被FDA批准用于降低已确诊的心血管疾病患者发生MACE的风险。达格列净已被FDA批准用于降低已确定或有较高ASCVD风险的T2DM患者发生HF的风险。

2.2.2 HF获益 SGLT-2抑制剂在预防因HF住院及HF和心血管死亡复合终点方面具有显著的益处。现有研究证实，SGLT-2抑制剂在预防和治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠疗效。DAPAHF研究显示无论是否伴有T2DM，达格列净均可减少HFrEF患者心血管死亡或HF恶化的发生风险[8]。EMPEROR-Reduced研究显示，恩格列净可显著降低HFrEF患者主要终点事件发生率，而且无论是否合并T2DM，恩格列净治疗组获益幅度均相同[9]。目前多项正在进行的试验将进一步阐明SGLT-2抑制剂在HFrEF和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中的最佳作用。

2.2.3 肾脏获益 在T2DM患者中，坎格列净、达格列净和恩格列净对肾功能有良好的影响。2020年8月公布的DAPA-CKD研究结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者肾功能恶化、肾脏或心血管死亡等主要复合终点事件减少39%，次要终点事件之一的全因死亡率降低31%，而且无论患者是否合并糖尿病，达格列净治疗的获益幅度相同[10]。SGLT-2抑制剂肾脏获益的机制可能包括肾小管球间反馈、降低肾小球高压、抑制超滤损伤及对钠-氢交换影响等。

2.3 SGLT-2抑制剂用药规范 坎格列净、达格列净和恩格列净的用药规范见表1。

2.4 SGLT-2抑制剂的临床应用路径 对于年龄≥18岁且具有ASCVD、HF、DKD或ASCVD高风险中1种或以上情况的T2DM患者，如处于妊娠/哺乳期或 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，则不可启用SGLT-2抑制剂（尚无相关安全数据）。如患者未处于妊娠/哺乳期且eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，则对患者个体情况和用药习惯等优先事项进行讨论后，如患者愿意，可应用坎格列净、达格列净或恩格列净等已被证实可带来ASCVD、HF或DKD获益的SGLT-2抑制剂；如有必要，可调整其他降糖策略。另外，医师应密切监测患者对治疗的反应，并考虑进一步降低心血管疾病发生风险的治疗方法（见图2）。

3 GLP-1RA

GLP-1RA类的特定药物同样表现出能够帮助T2DM患者预防心血管事件的作用，尤其是针对已经罹患ASCVD的患者。多项研究表明，阿比鲁肽、度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽（注射型）可降低患者MACE风险。度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽（注射型）是目前GLP-1RA类的首选药物（阿比鲁肽在美国已不再供应）。

3.1 GLP-1RA的作用机制 胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道营养摄入后从回肠末端和结肠释放的一种肽类激素。GLP-1RA可激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞合成并释放胰岛素、减少胰高血糖素分泌及延迟胃排空导致饱腹感减少进食来降低血糖。GLP-1RA对其他重要的心血管危险因素也有改善作用，包括减重、降压、降脂及抗炎作用。GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如磺脲类降糖药、噻唑烷二酮类药物、胰岛素）联用时低血糖发生风险增加。

表1 SGLT-2抑制剂用药规范Table 1 Administration of SGLT-2 inhibitors

图2 SGLT-2抑制剂管理T2DM患者心血管风险临床应用路径Figure 2 Guidance for managing CV disease risk in patients with T2DM using SGLT-2 inhibitors

3.2 GLP-1RA的临床获益

3.2.1 心血管获益 到目前为止，度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽（注射型）已被FDA批准用于降低成人T2DM合并心血管疾病患者的心血管事件风险，度拉鲁肽是唯一被批准用于未确诊ASCVD患者的降低心血管疾病风险的药物。

3.2.2 肾脏获益 大量临床研究及对心血管终点试验（CVOT）的次要终点或探索性终点分析结果提示，GLP-1RA可以减少T2DM患者尿蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益。对于T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者，可以考虑联合使用具有潜在肾脏保护作用的GLP-1RA。

3.2.3 体质量获益 使用GLP-1RA可以预期减轻体质量，度拉鲁肽、艾塞那肽和利拉鲁肽的减重幅度为2%～4%，司美格鲁肽在标准降糖剂量下可减重4～6 kg。

3.2.4 对HF的影响 目前国际上已完成的7项大型CVOT研究的亚组分析结果表明，GLP-1RA未能带来HF获益。GLP-1RA治疗可增加T2DM患者的静息态心率，而心率显著增加与严重HF患者的不良临床结局有关。因此，T2DM合并HFrEF患者在失代偿期使用GLP-1RA时应谨慎。

3.3 GLP-1RA用药规范 度拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、司美格鲁肽（注射型）、司美格鲁肽（口服型）用药规范见表2。

3.4 GLP-1RA的临床应用路径 对于年龄≥18岁且具有ASCVD或ASCVD高风险中1种或以上情况的T2DM患者，如处于妊娠/哺乳期，则不可启用GLP-1RA（尚无相关安全数据）。如患者未处于妊娠/哺乳期，则对患者个体情况和用药习惯等优先事项进行讨论后，如患者愿意选择GLP-1RA治疗，可应用度拉鲁肽、利拉鲁肽或司美格鲁肽（注射型）等已被证实可带来ASCVD获益的GLP-1RA类药物；应用过程中，应从最低剂量开始，并按照说明书进行剂量滴定，以最大限度地减少不良反应。如有必要，可调整其他降糖治疗策略。另外，医师应密切监测患者对治疗的反应，并考虑进一步降低心血管疾病风险的治疗方法（见图3）。

4 新型降糖药物治疗时的常见问题

4.1 应该给什么样的患者推荐使用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA？ 目前来看，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA类药物带来的心血管获益均较为明显，这对T2DM合并心血管疾病的患者是很大利好。本专家共识列出了临床医师可考虑应用上述药物的主要情形和注意事项。符合以下情形的T2DM患者可启用具有明确心血管或肾脏获益的SGLT-2抑制剂或GLP-1RA类药物：（1）T2DM合并ASCVD的患者可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA；（2）T2DM患者目前治疗方案中不包含SGLT-2抑制剂或GLP-1RA的，如临床诊断患有ASCVD可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA，如临床诊断患有DKD和/或HF可应用SGLT-2抑制剂；（3）ASCVD患者临床诊断发现合并T2DM时可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA，DKD和/或HF患者临床诊断发现合并T2DM时可应用SGLT-2抑制剂；（4）因ASCVD事件入院的T2DM患者，出院（密切门诊随访）时可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA；因HF入院的T2DM患者，出院（密切门诊随访）时可应用SGLT-2抑制剂；（5）合并严重肾脏病的T2DM患者可应用SGLT-2抑制剂或在 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时应用GLP-1RA；（6）T2DM患者确认具有ASCVD高风险时可应用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA，确认具有HF高风险时可应用SGLT-2抑制剂。

表2 GLP-1RA用药规范Table 2 Administration of GLP-1RAs

图3 GLP-1RA管理T2DM患者心血管风险临床应用路径Figure 3 Guidance for managing CV disease risk in patients with T2DM using GLP-1RAs

4.2 患者在启动SGLT-2抑制剂或GLP-1RA之前是否需要服用二甲双胍？ 尽管在一些显示SGLT-2抑制剂和GLP-1RA具有心血管获益的关键研究中，基线接受二甲双胍治疗的患者比例很高（约75%），但仍存在相当一部分患者未接受二甲双胍治疗，目前没有证据表明这两类药物的心脏保护作用因患者基线时是否服用二甲双胍而有所不同。目前的ADA指南继续推荐二甲双胍作为T2DM患者降糖的一线治疗。但最新的欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）的指南建议对于新诊断的T2DM合并心血管疾病或具有高心血管疾病风险的患者，可以在二甲双胍之前首先启用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA治疗[11]。也可以参照欧洲糖尿病初级保健学会（Primary Care Diabetes Europe）2型糖尿病基层管理指南推荐，大多数T2DM合并心血管疾病或心血管疾病高危的患者可以直接启动二甲双胍联合SGLT-2抑制剂或GLP-1RA作为首选方案[12]。

4.3 SGLT-2抑制剂和/或GLP-1RA能否用于糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制良好的患者的心血管保护？ 启用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA 降低心血管事件风险不应取决于HbA1c水平。然而，对于HbA1c水平控制良好且正在使用胰岛素、磺脲类或格列奈类降糖药的患者，启用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA的方案应该考虑到可能会导致低血糖发生率增加，应对原来使用的药物剂量进行调整以避免低血糖。另外，在加入SGLT-2抑制剂或GLP-1RA后，应继续努力达到血糖和血压的治疗目标，坚持调脂、抗血小板、抗栓和戒烟等危险因素防治措施。

4.4 是否可以同时使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA？ DURATION-8研究中显示随机分配的达格列净联合艾塞那肽治疗组比达格列净单药组和艾塞那肽单药组获得了更大的降压和减重效果[13]。几项随机、安慰剂对照试验结果显示度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽联合SGLT-2抑制剂治疗可以使患者获得更明显的降糖效果[14-16]。虽然到目前为止，还没有联合使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA对心血管预后影响的研究，但从作用机制和临床疗效来看，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA二者的降糖机制具有互补性，非降糖作用具有叠加性，两药联合使患者得到心血管获益也应是合理的。目前欧洲和美国的T2DM管理指南均有联合使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA的降糖治疗方案推荐。但我国尚未开展SGLT-2抑制剂和GLP-1RA联合治疗的适应证研究，另外，两种药物的联合应用也可能会增加患者的经济成本。因此，如需二者联用，建议征得患者知情同意。

4.5 SGLT-2抑制剂引起的外生殖器、泌尿系统感染问题 SGLT-2抑制剂可能增加生殖器真菌感染的风险（念珠菌性阴道炎，阴茎炎）。应对所有用药患者告知并加强个人会阴部卫生来降低感染风险。虽然这些感染通常不严重，并且可以通过短期应用抗真菌药物治愈，但对有免疫功能低下等感染高风险的患者，应进行用药前教育和严密监测。尽管接连有接受SGLT-2抑制剂治疗的患者出现需要住院治疗泌尿系统感染的报道，但一些大型临床研究表明SGLT-2抑制剂与安慰剂之间的泌尿系统感染发生率并没有差异。还有极个别的SGLT-2抑制剂上市后报告患者出现会阴坏死性筋膜炎，导致FDA要求在SGLT-2抑制剂处方说明中添加相关警告。但这些罕见且严重的感染是否与SGLT-2抑制剂的使用有因果关系尚不清楚。总体来说，女性较男性更容易发生SGLT-2抑制剂相关的泌尿、生殖系统感染，对具有高感染危险人群应加强相关监测，一旦发生应立即向泌尿科/妇科医生寻求帮助。

4.6 SGLT-2抑制剂引起的酮症酸中毒问题 服用SGLT-2抑制剂的患者可能在没有明显高血糖的情况下发生酮症酸中毒，通常称为“正血糖型糖尿病酮症酸中毒”，不过更为常见的酮症酸中毒还是伴随有中重度的血糖升高。多项大型随机对照试验中，SGLT-2抑制剂导致T2DM患者发生酮症酸中毒的风险均相对较低，尤其是那些不需要胰岛素治疗的患者。但随着SGLT-2抑制剂用于1型糖尿病患者治疗的申请获批，酮症酸中毒的报道越来越多。这可能与胰岛素停药、碳水化合物摄入限制过于严格、软饮料摄入过多等因素有关。因此，临床医生在给患者应用SGLT-2抑制剂前应仔细询问，确保SGLT-2抑制剂不用于伴有反复酮症酸中毒病史、酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制的患者。应尽量避免一些诱发因素，如停用胰岛素、应用泼尼松、脱水、血糖控制不佳等。为了避免发生酮症酸中毒，启动SGLT-2抑制剂时应尽量避免每天胰岛素总量减少超过20%。仅用口服降糖药物治疗的患者发生正血糖型糖尿病酮症酸中毒的风险较低。采用复杂胰岛素治疗方案或脆性糖尿病患者应与临床医生详细讨论增加SGLT-2抑制剂的方案。有酮症酸中毒体征或症状的患者，如呼吸困难、恶心、呕吐和腹痛，应指导患者停用SGLT-2抑制剂并立即就医。

4.7 SGLT-2抑制剂或GLP-1RA与低血糖 应用胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺酰脲类或格列奈类）的患者，特别是在HbA1c已经很好地控制在基线水平时，在添加SGLT-2抑制剂或GLP-1RA时，应被告知有发生低血糖事件的风险。在这些患者中，停止或减少使用磺脲类或格列奈类药物或适度减少每日总胰岛素剂量（≤20%）可降低低血糖的风险。胰岛素或胰岛素促分泌剂的剂量调整应被视为合理的起点，但任何调整均应基于临床判断，并应针对每个患者的需要和要求量身定制。复杂的胰岛素治疗方案或脆性糖尿病患者应与临床医生详细沟通制定调整方案。建议这些患者在开始使用SGLT-2抑制剂或GLP-1RA后的前3～4周密切进行血糖水平自我监测。相比之下，在不使用胰岛素或胰岛素促泌剂的患者中，添加SGLT-2抑制剂或GLP-1RA并没有明显增加低血糖的风险。

4.8 GLP-1RA所致消化道反应的处理措施 应告知患者短暂的恶心是GLP-1RA一种相对常见的不良反应。可以通过几种方法减少患者恶心和呕吐等不良反应：（1）从最低剂量开始，根据药物说明建议逐渐增加剂量，当恶心感明显时停止剂量增加，或者减小剂量；（2）低脂饮食也会减少恶心感；（3）在接受GLP-1RA治疗的患者中恶心感通常是自限性的，并不意味着胃肠道有病理性改变，然而对于临床上有胃轻瘫的患者，使用GLP-1RA时仍应谨慎；（4）如果停止GLP-1RA治疗后再次启动，应再次从最低剂量开始，并逐渐提高滴定剂量，以避免复发性恶心和呕吐。

4.9 GLP-1RA是否可与二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂联合使用？ GLP-1RA不应该与DPP4抑制剂联合使用，因为这两种抑制剂均是通过GLP-1信号通路发挥作用，而且目前还没有将二者联合使用的研究报道。

5 总结

目前临床医生给予T2DM患者的治疗模式正在发生改变。之前，心血管专家专注于对糖尿病患者心血管疾病危险因素的改善，而并没有热衷于调整控制血糖的药物治疗方案，部分原因是他们也未期待这些药物能显示出明显、直接的心血管益处。而被证明具有明确心血管获益的新型降糖药SGLT-2抑制剂和GLP-1RA的出现无疑给临床的降糖治疗决策提供了更优的选择。多项设计良好的大规模随机临床研究均证明SGLT-2抑制剂和GLP-1RA这两类的大多数药物可以降低T2DM患者（大多数合并有ASCVD）急性心肌梗死、卒中和心血管死亡的发生率。SGLT-2抑制剂还有明确的HF获益和肾功能获益的证据，即使在非T2DM的患者中HF获益也依然显著。而且这些心血管获益似乎与这两类药物降低血糖水平的强度无关。因此，心血管专家和内分泌专家现在需要将这些药物纳入T2DM患者的临床治疗决策中，基层医疗人员及全科医生也需要对相关的降糖治疗方案进行深入了解，以优化糖尿病患者的临床疗效。

该专家共识是为临床医生提供了启动和监测SGLT-2抑制剂和GLP-1RA以降低心血管风险的实用指南。此外，该共识应与已建立的预防T2DM患者心血管并发症风险的管理指南一起使用，包括血脂管理、血压管理和抗血小板治疗指南。T2DM合并心血管疾病患者的治疗日益复杂，需要跨专业、多学科管理团队协调合作实现提高患者生存率和生活质量的治疗目标。该共识强调了新疗法相关的潜在好处和风险，并试图提供合理使用这些药物的规范。然而新的证据仍会不停涌现，一些大型的临床研究目前正在进行中。因此，随着新证据的出现，本共识提出的治疗策略推荐也可能会发生变化，但改善T2DM合并ASCVD患者心血管预后的总体目标将保持不变。

作者贡献：苏工负责文章的设计、构思、修改、指导，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；苏工、高明喜、杨红霞负责文献收集、翻译、整理，撰写论文。

本文无利益冲突。