射血分数中间值心力衰竭的研究进展

石芳娥，朱继红

心力衰竭是21世纪的心血管流行病之一[1]，随着人口老龄化加剧，心力衰竭患者数量增加，其已成为全球范围内新兴的公共卫生问题[2-4]。据估计，全世界有3 770万心力衰竭患者，并且正在逐年攀升[5]。近年来，射血分数中间值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）逐渐成为心力衰竭领域的研究热点，引起了众多学者的广泛关注，本文针对HFmrEF的概念、流行病学、临床特征、病理生理特征、疾病转变预后及治疗等方面的进展综述如下。

1 HFmrEF概念的由来

心力衰竭是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血功能受损的临床综合征。射血分数（EF）一词最早出现于1966年，但当时并没有成为心力衰竭的主要分类标准[6]。2005年美国心脏病协会/美国心脏病学会（ACC/AHA）心力衰竭指南和 2010年中国第二届心力衰竭论坛专家共识均主张采用射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）取代舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭[7-8]。

2012年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭指南[9]指出，HFrEF相关的临床试验所纳入患者以EF≤35%为主，而35%＜EF＜50%这部分患者因缺乏关注被称为“灰色区域”。2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）心力衰竭指南提出临界心力衰竭（41%≤EF≤49%）和改善的心力衰竭（EF＞40%）概念[10]。2014年LAM等[11]回顾既往研究发现，绝大多数早期心力衰竭试验局限于HFrEF（EF＜35%～40%）和HFpEF（EF≥50%）患者，而关于中间这部分患者（40%≤EF＜50%）的临床试验却处于空白状态，依据回顾性数据总结该群体的临床特征后，首次提出了HFmrEF的概念，用来描述40%≤EF＜50%的心力衰竭患者。为了使这部分患者得到有效的临床诊疗，2016年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南，正式引入HFmrEF一词，定义为40%≤EF≤49%的心力衰竭患者，与HFrEF和HFpEF平行，以促进有关其基本特征、病理生理和治疗的研究[12]。2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南结合国内外心力衰竭的最新研究成果总结指出，HFmrEF（40%≤EF≤49%）占心力衰竭患者的10%～20%，关于HFmrEF的临床特征、病理生理特征、治疗与预后的临床证据有限[13]，在过去的试验中，HFpEF的EF临界值多源于经验共识，所以曾出现EF＞40%、＞45%，＞50%和≥55%等多种定义，但目前尚缺乏病理生理或临床证据来确定哪一种临界值最优。最新的HFmrEF患者的EF定义范围仍是40%≤EF≤49%[13]。

2 流行病学与临床特征

随着人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病等慢性病的发病率呈上升趋势，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，导致心力衰竭患病率居高不下，成为人类健康的重大负担，据研究表明20岁以上的美国人中，心力衰竭患病人数5年内从570万上升至650万，且这一现状仍在逐渐恶化[14]。预估计到2030年，美国的心力衰竭患病人数将达到800万[15]。回顾一系列心力衰竭临床试验的人群分析，HFmrEF患者占13%～26%[16-19]。最近我国一项心力衰竭研究分析表明HFmrEF患者占21.8%[20]。

曾有临床研究表明，HFmrEF患者的临床特征与HFpEF患者相似[21]。然而近几年较新的临床研究结论却不尽相同，发现HFmrEF这一人群特殊的临床特征更值得关注。为了填补HFmrEF患者临床资料的空白，针对心力衰竭开展了三项重要的临床研究（见表1），分别为：欧洲心脏病学会心力衰竭注册协会（ESC-HF-LT）研究[22]、瑞典心力衰竭注册中心（SwedenHF）研究[17]及坎地沙坦降低心力衰竭死亡率和发病率评估（CHARM）研究[19]，ESC-HF-LT研究针对2011—2015年欧洲和地中海国家心脏病中心不同EF分类的心力衰竭患者的流行病学资料和疾病结局进行分析；SwedenHF研究针对2000—2012年在瑞典心力衰竭登记处的HFmrEF、HFrEF和HFpEF患者的临床特征、预后及死亡风险评估结果进行对比分析；CHARM研究针对1999—2002年来自欧洲、美国、加拿大、南非和澳大利亚等26个国家的心力衰竭患者口服坎地沙坦的临床疗效及其对HFmrEF患者预后的影响。从心力衰竭病因来看，三项研究中缺血性心脏病是心力衰竭最主要的病因，细化分类来看，HFmrEF及HFrEF患者中占比更为突出。考虑HFmrEF患者的EF可能通过积极地抗心肌缺血治疗得以恢复，或因新发缺血事件导致EF恶化，需要开展纵向研究如抗缺血药物对改善HFmrEF患者EF的影响。而在HFpEF患者心力衰竭病因中也有两项占比显著高于HFmrEF及HFrEF患者，即高血压占比为18.1%～27.5%，瓣膜病占比为19.5%。从年龄、性别、收缩压来看，三项研究中HFpEF患者的收缩压普遍较高，与HFpEF患者相比，HFmrEF及HFrEF患者年龄偏小且以男性为主。从合并症来看，三项研究中HFpEF患者合并心房颤动、高血压的比例最高，而在HFmrEF及HFrEF患者中，这两种合并症的占比相近。从用药情况来看，在ESC-HF-LT、SwedenHF研究中HFmrEF及HFrEF患者服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂占比最高，在SwedenHF研究中HFmrEF及HFrEF患者服用他汀类药物、抗血小板药物占比较高。

针对心力衰竭临床特征分析有两项重要的临床研究（见表2），分别为慢性心力衰竭定制治疗的生物学研究（BIOSTAT-CHF）[23]和中国心力衰竭中心注册研究[20]。BIOSTAT-CHF主要评估了2010—2012年11个欧洲国家不同EF心力衰竭患者之间合并症的患病率和预后的关系；中国心力衰竭中心注册研究针对2017—2018年我国169家医院的心力衰竭患者，分析总结了我国住院心力衰竭患者的病因、合并症、临床特点和治疗情况。两项研究中HFmrEF患者的部分临床特征处于HFpEF和HFrEF患者之间。BIOSTAT-CHF发现HFmrEF患者较HFpEF和HFrEF患者，除卒中外，其他合并症的占比均最高，HFmrEF患者合并糖尿病、甲状腺功能不全、慢性肾脏病、贫血等疾病的比例介于HFrEF和HFpEF患者之间。中国心力衰竭中心注册研究发现，HFmrEF患者的临床特征及部分非心脏疾病合并症的比例也介于HFrEF与HFpEF之间，与BIOSTAT-CHF结果相似。此项研究也显示冠心病在HFmrEF患者中最为常见，提示对HFmrEF患者进行冠状动脉疾病筛查具有重要意义。因此，在未来的前瞻性临床试验中进一步对HFmrEF患者进行心血管疾病和非心血管疾病合并症的筛查及评估，可以更清楚地认识其临床特征。

3 病理生理学

心力衰竭涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激等病理生理学过程，HFmrEF的病理生理学特征与HFrEF和HFpEF两者均各有异同。

在心功能和结构变化方面，传统上认为HFrEF和HFpEF分别是收缩和舒张功能障碍的结果，但随着研究的进展，研究者们发现两者之间可能有很大的重叠。BRUCKS等[24]通过对比超声心动图参数，发现HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者与年龄相匹配的对照组比较，左房室瓣环舒张早期峰值速度均下降；同时也发现HFpEF患者的左房室瓣环收缩期峰值速度明显低于对照组，但显著高于HFmrEF及HFrEF患者。YU等[25]也发现HFpEF患者心肌收缩速度显著低于正常对照组，但显著高于HFmrEF及HFrEF患者。RICKENBACHER等[18]通过分析老年充血性心力衰竭患者治疗（TIME-CHF）队列的超声心动图数据，发现收缩功能参数从HFpEF到HFmrEF再到HFrEF逐渐降低，3组之间舒张功能障碍无差异，与BRUCKS等[24]结果类似。2016年ESC心力衰竭指南也指出HFmrEF患者可能有轻度的收缩功能障碍和舒张功能障碍[12]。德国一项临床研究共纳入17例HFpEF、18例HFmrEF和17例HFrEF患者，对受试者进行心脏磁共振成像检查发现，T2弛豫时间与氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、估算肾小球滤过率（eGFR）显著相关，HFmrEF在纤维化和炎性参数方面与HFrEF相似，进一步为HFmrEF和HFrEF之间的病理生理相似性提供了证据[26]。

表1 ESC-HF-LT、SwedenHF、CHARM研究中不同EF分类的心力衰竭患者临床特征分析Table 1 Analysis of clinical characteristics of heart failure patients with different heart failure classification in ESC-HF-LT，SwedenHF and CHARM studies

在生物标志物方面，种类繁多的标志物涉及其病理生理机制的每个方面[27]。TROMP等[28]对选择性A1腺苷受体拮抗剂KW-3902应用于急性心力衰竭和容量负荷过重患者的研究（PROTECT）涉及心肌舒张、炎症、血管生成、氧化应激等方面的37种生物标志物进行了回顾性分析，在入院及入院24 h内的生物标志物中，发现HFrEF以心脏牵张标志物B型利钠肽（BNP）、鞘酯激活蛋白原B、内皮素-1升高为主；HFpEF以炎性标志物半乳凝集素-3、D-二聚体、穿透素-3、晚期糖化终产物受体（RAGE）、骨桥蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）升高为主；而HFmrEF与心脏牵张标志物内皮素-1、BNP和炎性标志物半乳凝集素-3、RAGE升高均相关；重构标志物多配体蛋白聚糖和半乳凝集素-3升高对HFmrEF和HFpEF预后有预测价值，内皮功能标志物肾上腺髓质激素前体（pro-ADM）升高对HFmrEF预后有预测价值。近期一项美国加州大学的临床研究首次发现冠状窦神经肽Y（NPY）与稳定性慢性心力衰竭患者死亡风险密切相关[29]，但参与此项研究的患者EF＜35%，因此NPY与HFmrEF的关系仍需进一步研究。高循环成纤维细胞生长因子23（FGF23）在大量的队列研究中被证明与急性冠脉综合征、心力衰竭、慢性肾脏病等疾病的不良预后相关[30-33]。在TIME-CHF研究中，HFmrEF患者比HFrEF和HFpEF患者具有更高水平的C端成纤维细胞生长因子23（cFGF23）[34]。SAVARESE等[35]在瑞典的一项研究发现，HFmrEF和HFpEF患者NT-proBNP水平下降与生存率提高有关。通过汇总Framingham心脏研究（FHS）、肾脏和血管末期疾病预防研究（PREVEND）、心血管健康研究（CHS）和动脉粥样硬化多民族研究（MESA）四个前瞻性社区队列研究发现，BNP、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和高敏感性肌钙蛋白水平的升高与HFmrEF的风险升高相关[36]。在今后的临床研究中，需要进一步探索心脏磁共振成像检查对HFmrEF病理生理的诊断价值，以及cFGF23和NPY水平在HFmrEF中的风险预测和临床转归上的作用。结合多种生物标志物的策略可能对指导心力衰竭治疗有很大帮助[37-38]，但需要进行更多的推导和验证研究。

表2 BIOSTAT-CHF、中国心力衰竭中心注册研究中不同EF分类的心力衰竭患者临床特征分析Table 2 Analysis of clinical characteristics of heart failure patients with different heart failure classification in BIOSTAT-CHF and China heart failure center registry

4 转变和预后

多项临床研究表明，HFrEF、HFmrEF、HFpEF之间的转变，会导致不同的临床结局。在瑞典一项心力衰竭研究中发现超过1/3的HFpEF和HFmrEF患者在随访中出现了EF恶化，而大约1/4的HFmrEF和HFrEF患者EF改善[39]。对于缺血性心脏病患者，尤其是发生新的缺血性心脏病事件的患者，更容易出现EF恶化。在另一项心力衰竭研究（CHART-2）发现，入组时为HFmrEF患者在第1年分别有44%和16%转变为HFpEF和HFrEF，转变为 HFrEF患者的死亡率增加，而转变为HFpEF或仍维持HFmrEF患者的死亡率没有增加[40]。华盛顿大学的一项心力衰竭研究也得到了类似的结果，该研究中73%为HFmrEF改善组（EF曾＜40%），17%为HFmrEF恶化组（EF曾＞50%），只有10%为HFmrEF稳定组（EF持续维持在40%～50%），与年龄及性别相匹配的HFrEF患者相比，HFmrEF改善组患者出现死亡、心脏移植和心脏病入院治疗的综合风险显著降低；而与人群特征相匹配的HFpEF患者相比，HFmrEF恶化组患者的临床死亡率、心脏移植率和心脏病住院率与HFpEF患者相似[41]。综上所述，HFmrEF患者中可能包括EF下降的HFpEF患者和EF恢复的HFrEF患者。在心力衰竭治疗过程中，从HFrEF恢复到HFmrEF的患者似乎比EF保持稳定的HFmrEF患者预后更好，而从HFpEF恶化为HFmrEF的患者比EF保持稳定的HFmrEF患者预后差。因此，EF的变化可能比EF本身更重要。为了探索HFmrEF、HFpEF、HFrEF患者的过渡及预后评估，在临床实践中密切监测心力衰竭患者的EF变化趋势尤为重要，故而需要大量样本和更长的随访时间来提供依据。

5 治疗

随着循证医学证据不断积累，心力衰竭的治疗模式发生了巨大变革，从传统的“强心、利尿、扩血管”转变为以抑制神经内分泌系统为主的联合用药方案，如ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）等不少新型药物，然而目前尚缺乏针对HFmrEF患者的前瞻性临床试验，仅有一些针对HFrEF和HFpEF的临床试验纳入了部分HFmrEF患者。根据ESC心力衰竭协会专家共识，为了降低全因死亡和心血管死亡风险，可以考虑给予非卧床且有症状的HFmrEF患者β受体阻滞剂、坎地沙坦和螺内酯[42]。包含11项心力衰竭临床试验的Meta分析显示，β受体阻滞剂可降低HEmrEF窦性心律患者的心血管相关死亡率[43]。CHARM研究显示坎地沙坦可降低HFmrEF患者心血管死亡风险和心力衰竭住院风险[19]。一项MRA对成人保留收缩功能心力衰竭的疗效和影响（TOPCAT）研究发现螺内酯可降低HFmrEF患者的心血管事件相关风险[44]。此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2）是一种新的药物类型，被证明对心血管结局改善有显著意义。一项2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的临床研究（CREDENCE）发现，卡格列净可降低心血管死亡率和心力衰竭住院率[45]；另一项针对达格列净预防心力衰竭患者不良结局的研究（DAPA-HF），主要覆盖EF≤40%、美国纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ～Ⅲ级的心力衰竭患者，研究证实达格列净也可降低心力衰竭的恶化风险[46]。目前正在进行的EMPEROR-Preserved研究，研究对象为EF≥40%伴和不伴2型糖尿病的患者，用来进一步评估SGLT2对心力衰竭结局的影响[47]。现在迫切需要更多的随机对照试验来确认这些药物的益处，同时帮助研究者深入了解HFmrEF的病理生理机制，开发靶向药物，探索个性化的治疗方案以解决这一临床难题。

6 总结及展望

心力衰竭是一种常见的系统性疾病，自从HFmrEF概念被正式提出来，对其了解也在不断深入。总结既往研究，这一疾病群体的临床特征、病理生理学、预后等与HFrEF和HFpEF有着或多或少的相似之处，但有时也表现出完全独特的表型，因此对于HFmrEF患者的管理充满了挑战性，其研究深度及进展均有待突破。

HFmrEF患病率上升有加剧趋势，加之尚无有效降低死亡率的特定疗法，迫使临床医生更加密切地关注其发展的相关危险因素，寻找有效的治疗策略。虽然迄今尚无针对该群体的随机对照试验，但回顾性数据分析表明，HFrEF的药物治疗方案对HFmrEF有一定的疗效，尤其在降低心力衰竭住院率方面效果显著。目前我国对于HFmrEF的研究处于起步阶段，且既往研究设计均未纳入急诊心力衰竭患者，所得结论可能并未完全阐明HFmrEF的临床特征，故仍需要更广泛的循证医学证据来支持HFmrEF的精确分类与风险评估，以确定更有效的诊疗策略，降低HFmrEF患者的发病率和死亡率。

在未来前瞻性临床研究中，有许多研究方向值得深入探索。例如对HFmrEF患者进行积极地抗心肌缺血治疗并观察其EF的变化，进行心血管疾病和非心血管疾病合并症的筛查以协助认识该群体的临床特征，探索心脏磁共振成像检查对HFmrEF病理生理的诊断价值，以及cFGF23和NPY水平在HFmrEF中的风险预测和临床转归上的作用。此外动态监测EF的变化或许更重要，为了探索HFmrEF、HFpEF、HFrEF患者的过渡及预后，需要大量样本和长期的随访来监测心力衰竭患者的EF变化趋势。

文献检索策略：

检索中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed数据库；检索关键词：心力衰竭，射血分数中间值心力衰竭；heart failure with mid-range ejection fraction，clinical characteristics，cardiovascular and non-cardiovascular complications，pathophysiology，prognosis；检索时间：数据库建立至2020年2月。 文献纳入标准：（1）内容涉及射血分数中间值心力衰竭的人群特征、流行病学资料、治疗措施、病理生理、预后的描述；（2）内容涉及对射血分数中间值心力衰竭未来研究方向的指导；（3）语种限定为中文或英文。文献排除标准：（1）信息太少而无法利用和提取相关数据；（2）不能获取全文；（3）未公开发表或出版发行。

作者贡献：石芳娥进行文献的收集、整理及论文撰写；朱继红负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。