二甲双胍对心血管保护作用的研究进展

梁晓 综述 肖丽红 审校

1.柳州市柳铁中心医院全科医学科，广西 柳州 545007；

2.柳州市人民医院全科医学科，广西 柳州 545006

二甲双胍是一类重要的双胍类降糖药物，主要通过减轻外周胰岛素抵抗和降低肠道葡萄糖吸收来控制体内血糖水平[1]。美国和欧洲的糖尿病治疗指南均建议使用二甲双胍作为糖尿病的一线药物[2]，但二甲双胍降糖之外的其他作用仍然没有得到充分研究。越来越多的研究表明二甲双胍具有改善高危因素患者心血管预后的心脏保护作用。在糖尿病患者中进行的临床试验显示了二甲双胍有减轻糖尿病患者心血管疾病和降低发病率方面的作用[3]，但它们对非糖尿病患者的有益作用仍不清楚。二甲双胍对糖尿病患者的心血管保护作用主要归因于其抗动脉粥样硬化作用。以下就二甲双胍的心血管保护作用做一综述。

1 二甲双胍心血管效应的临床前研究

二甲双胍对心脏的保护作用可能是由于其对血管内皮细胞、平滑肌细胞、血脂和慢性全身炎症的多重作用

1.1 二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用 二甲双胍可以减少高胆固醇饮食喂养兔子的动脉粥样硬化斑块的形成[4]。LI 等[5]采用高胆固醇饮食诱导家兔动脉粥样硬化研究二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用。其证明二甲双胍显著降低动脉粥样硬化斑块，降低血清高敏C反应蛋白，同时抑制血管壁NF-κB途径的激活。最近的研究也发现二甲双胍可以减少高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化载脂蛋白E 基因敲除(ApoE-/-)小鼠模型中斑块的形成[5]。动脉粥样硬化斑块钙化与斑块不稳定有关，是患者临床心血管预后差的一个强有力指标[6]。最近，CAI 等[7]报道二甲双胍[100 mg/(kg·d)]显著降低了高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的钙化，这表明二甲双胍也可能改善斑块的稳定性。

1.2 二甲双胍对血管内皮的保护作用 血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的第一步，也是重要的病理过程之一。临床研究表明二甲双胍可显著改善2型糖尿病和多囊卵巢综合征患者的内皮依赖性血管舒张功能[8]。在一项临床前实验中，二甲双胍已被证明能增加体外内皮细胞中NO 介导的血管舒张作用[9]。进一步的研究表明，它可能通过激活AMPK途径增加NO的产生，从而改善血管内皮功能[10]。二甲双胍作为AMPKα2的激动剂，可以激活AMP激活的蛋白激酶，保护人冠状动脉内皮细胞免受糖尿病脂质凋亡的影响[11]，提示二甲双胍在体内具有心脏保护作用的另一种机制。

1.3 二甲双胍与血管平滑肌细胞 血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖、迁移和表型转换参与动脉粥样硬化的发展[12]，动脉粥样硬化斑块中VSMCs的钙化与斑块的不稳定性密切相关[13]。研究发现AMPKα2 的激活可以抑制血管平滑肌细胞的异常迁移，延缓内膜增厚，增加动脉粥样硬化斑块的稳定性[14]。最近的动物研究表明，二甲双胍可以通过激活AMPK途径减少动脉粥样硬化斑块中血管平滑肌细胞钙化的形成[10]。因此，二甲双胍可能通过AMPK介导的血管平滑肌细胞调控发挥抗动脉粥样硬化作用。

1.4 二甲双胍与血脂 LDL-C 水平是动脉粥样硬化的重要危险因素，每降低38.7 mg/dL LDL-C，心血管事件就会减少20%[15]。二甲双胍降低LDL-C 的作用可以解释二甲双胍的心脏保护作用，一项观察研究报告二甲双胍使2 型糖尿病患者LDL-C 降低约11.85 mg/dL(P＜0.05)[16]。 同时，多个临床前研究[17-18]也报道二甲双胍降低高胆固醇诱导的动脉粥样硬化兔或小鼠模型的主动脉胆固醇沉积和动脉粥样硬化斑块形成，而不影响其血清总胆固醇(TC)和LDL-C水平。

与LDL-C 相比，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)具有心脏保护作用，HDL-C 水平与心血管事件呈负相关。近年来，除升高HDL-C外，改善HDL-C外排功能已成为治疗ASCVD的新靶点。先前的研究表明HDL功能受损可能加速动脉粥样硬化的发展[17]，HDL胆固醇流出减少与ASCVD 风险增加相关[18]。糖尿病患者常伴有高密度脂蛋白水平下降和功能受损。MATSUKI等[19]还发现，人高密度脂蛋白糖基化后高密度脂蛋白介导的胆固醇流出明显减少，二甲双胍干预糖基化高密度脂蛋白后，高密度脂蛋白介导的胆固醇流出恢复到正常水平，提示二甲双胍可能通过改善高密度脂蛋白胆固醇逆转功能发挥抗动脉粥样硬化作用。

近来研究发现，高甘油三酯(TG)水平增加了患ASCVD 的风险，低血TG 可以减少心血管事件[20-21]。在临床前研究中，二甲双胍治疗(200 mg·kg-1·d-1)4周可显著降低高脂饮食条件下小鼠血清TG水平(-38%，P＜0.05)[22]。进一步研究发现二甲双胍不影响肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)的产生和分泌，但促进了棕色脂肪的脂肪酸氧化，这可能与单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP激活激酶，AMPK)途径的激活有关[22]。

1.5 二甲双胍的抗炎作用 导致动脉粥样硬化的慢性炎症过程已被证明[23]。高敏C反应蛋白是心血管疾病的独立危险因素[10]。LI 等[5]发现二甲双胍在150 mg/kg剂量下连续16周显著降低高胆固醇饲料喂养兔血清高敏C反应蛋白。这种负相关的机制可能与二甲双胍抑制血管壁NF-κB有关[5]。在一项体外研究中，ISODA等[24]发现二甲双胍能抑制内皮细胞和血管平滑肌细胞NF-κB 的激活，且呈浓度依赖性，从而抑制白细胞介素-1β诱导的炎性细胞因子分泌。二甲双胍的作用机制也被证明与AMPK途径密切相关[25]。

1.6 二甲双胍与单核巨噬细胞 动脉粥样硬化斑块主要由内膜下沉积的富脂泡沫细胞组成。单核巨噬细胞向内膜迁移，通过细胞膜表面清除剂受体吞噬含胆固醇的脂质，转化为泡沫细胞。在此过程中，胆固醇外排相关受体，如ATP 结合转运体A1(ABCA1)和G1 的表达下调，胆固醇外排能力下降[26]。促进ABCA1 和ABCG1 的表达有可能抑制单核巨噬细胞向泡沫细胞的转化，从而阻止动脉粥样硬化斑块的形成和发展[27]。在动物模型中，VASAMSETTI 等[28]发现二甲双胍抑制血管紧张素Ⅱ诱导的巨噬细胞脂质沉积，减少动脉粥样硬化斑块的形成。体外实验发现二甲双胍通过AMPKSTATA3途径抑制单核细胞向巨噬细胞分化。

1.7 二甲双胍与心力衰竭 在临床和临床前研究中，有证据表明二甲双胍对伴有射血分数降低的心力衰竭有治疗作用，这一证据需要对二甲双胍的全身多效作用进行更多的探索[29]。最近的研究还报道，二甲双胍通过降低小鼠模型的被动刚度，在射血分数保持不变的情况下，二甲双胍对心力衰竭有治疗作用[30]，与外周动脉疾病患者的生存率提高和不良心脏事件发生率降低相关[31]，与膝下动脉钙化评分降低相关[32]。此外，二甲双胍能够预防成年先天性心脏病小鼠模型的心功能不全[29]。

2 二甲双胍心血管作用的临床研究

2.1 二甲双胍在糖尿病患者中的应用 2型糖尿病(T2DM)是冠心病发展的独立危险因素[33]。因此，严格控制血糖是降低2 型糖尿病患者心血管疾病发病率和死亡率的关键。UKPDS[34]研究显示二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，可减少与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)相关T2DM 患者主要心血管事件或改善ASCVD 的终点指标，如颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。该研究分单纯控制饮食常规治疗组，以及二甲双胍、磺脲或胰岛素的常规治疗组。中位随访10.7 年后，二甲双胍组的全因死亡率降低了36% (P=0.011)[33]，同时心肌梗死的发生率比传统方法低39%(P=0.011)，治疗组与其他强化血糖控制治疗组无显著性差异。在UKPDS 后10 年的后续随访研究表明，尽管糖化血红蛋白(HbA1c)水平没有变化，二甲双胍治疗的患者心肌梗死的风险持续降低(33%，P=0.005)[35]。由于在此期间研究队列中没有引入新的降糖治疗，结果突出了二甲双胍的心血管效应。这种作用在超重患者中尤为明显。为了研究二甲双胍对胰岛素治疗的2 型糖尿病患者大血管或微血管疾病的保护作用，KOOY等[36]对2型糖尿病患者分二甲双胍组或安慰剂治疗组，并随访4.3 年。结果表明二甲双胍治疗组与安慰剂组相比，大血管终点明显改善(HR 0.61，95%CI 0.40～0.94，P=0.02)，这不能仅仅用体质量和二甲双胍相关的代谢或血流动力学变量变化，如糖化血红蛋白水平来解释[36]。KATAKAMI等[37]研究2型糖尿病患者分随机接受格列本脲组、格列齐特组、格列本脲加用二甲双胍组，中位随访时间3年，单因素和多因素回归分析显示格列本脲加二甲双胍组的CIMT 明显小于格列本脲和格列齐特组(P＜0.05)。对35 个临床随机对照试验的荟萃分析证实，二甲双胍与安慰剂相比，在年轻人群中具有心血管益处，并且持续时间较长[38]。综上所述，这些观察结果增强了二甲双胍用于“高危”人群(T2DM患者)从年轻时开始减少心血管事件的理论基础[37]。

HONG等[39]研究了2型糖尿病合并冠状动脉疾病患者在接受格列吡嗪或二甲双胍治疗后的主要心血管事件和死亡率。在随访5 年的304 例参加RCT 的2型糖尿病患者中，二甲双胍组的心血管终点事件(反复发生的心血管事件，包括非致命性心肌梗死，通过经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或冠状动脉旁路移植术后发生的非致命性卒中或动脉再血管化，以及死于心血管疾病)明显低于比格列嗪组(HR 0.54，95%CI 0.30～0.90，P=0.026)[38]。然而，两组糖化血红蛋白值相似(7.0%对7.1%，P＞0.05)[39]。结果表明二甲双胍在心脏和血管中的多效性作用与其降糖活性无关。

PETRIE 等[40]开展的二甲双胍逆转血管病变试验是最大和最长的双盲安慰剂对照研究，用于评价二甲双胍对成人1型糖尿病(T1DM)患者的心血管作用，中位随访时间为5年，患者的心血管风险高(10个指定的心血管风险中有3 个以上的风险因素。在试验中，正在接受胰岛素治疗的患者被随机分为二甲双胍组和安慰剂组。随访时，在平均最大CIMT测量中，二甲双胍组的动脉粥样硬化进展显著减少(0.013 μm/年，0.024～0.003；P=0.009 3)[41]，表明可能的心血管益处，但仍需要进一步研究。然而，在开始治疗后的最初3 个月内，糖化血红蛋白(HbA1c)在3 年内显著降低(-0.13%，95%可信区间-0.22～-0.037；P=0.006 0)更为明显(-0.24%，-0.34～-0.13；P＜0.000 1)[41]。在该试验中，二甲双胍组的心血管终点明显降低，HbA1c 水平相似，表明二甲双胍的作用与血糖水平无关。

最近的研究表明二甲双胍与其他药物有协同作用。二甲双胍联合新的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂恩格列净治疗T1DM患者，与二甲双胍单独治疗相比，动脉僵硬度有显著改善[42]。与磺脲类药物和二甲双胍联合治疗2型糖尿病患者相比，噻唑烷二酮或α-葡萄糖苷酶抑制剂与二甲双胍联合治疗的疗效更高，并且主要心血管不良事件风险更低[43]。二甲双胍联合沙格列汀已被证明能改善早期糖尿病患者的内皮功能障碍[44]，其与维达列汀的联合治疗由于心血管事件复发率较低，有望成为治疗2 型糖尿病和冠心病的可行替代方案，部分原因是其抗炎特性[45]。甚至，二甲双胍与抗坏血酸已被证明能有效降低糖尿病相关长期并发症的风险(包括白蛋白/肌酐比值)[46]。

2.2 二甲双胍在非糖尿病患者中的应用 尽管二甲双胍对糖尿病患者的心血管益处已得到充分证实，但其在非糖尿病患者中的作用仍不明确。对非糖尿病女性进行小型随机双盲安慰剂对照研究，与安慰剂相比，二甲双胍可以减轻女性心绞痛患者的心肌缺血[47]。MARUTHUR 等[3]一项研究将血脂异常和肥胖患者随机分为阿托伐他汀或阿托伐他汀联合二甲双胍治疗，结果显示阿托伐他汀联合二甲双胍治疗组在改善肥胖率和亚临床炎症方面优于阿托伐他汀单药治疗组。MEANEY 等[48]的研究也证实二甲双胍与对照组相比，降低了代谢综合征患者的CIMT(-0.1 mm，P=0.04 vs-0.02 mm，P=不显著)，从而表明二甲双胍在心脏保护中的作用。

3 总结

综上所述，二甲双胍作为一种治疗糖尿病的药物，多个临床前研究和临床研究均表明，除了降糖作用之外，同时还具有心血管保护作用，能降低糖尿病患者的心血管事件。国外多个研究表明，其同时对非糖尿病患者亦有心血管保护作用。鉴于二甲双胍的有效作用、方便给药途径和较低成本，二甲双胍不仅对糖尿病患者的心血管保护、对非糖尿病患者的心血管保护也提供了更多的治疗途径。