Non-HDLC与ApoB作为动脉粥样硬化性心血管疾病预防目标的研究进展

李运航 综述 许官学 审校

遵义医科大学，贵州 遵义 563000

评估血清低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDLC)浓度是管理动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)风险的一个关键因素[1-2]。有证据表明，尽管以血清LDLC为目标的降脂治疗有效地降低了人群中发生ASCVD 的风险，但仍有部分血清LDLC 浓度正常或LDLC浓度较低(LDLC＜70 mg/dL)的个体出现了与ASCVD 相关的事件，也有部分个体出现了动脉粥样硬化的进展[3]。这表明对所有患者来说，仅通过关注血清LDLC 浓度管理ASCVD 并不是最佳策略。目前，一些指南已开始建议使用非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，Non-HDLC)或载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)这两项指标作为血脂管理的次要干预目标来减少患者的ASCVD残留风险[4-5]。因此，本文将针对Non-HDLC 与ApoB 这两项指标，对二者的实验室检测优势与劣势，作为治疗目标的优势与缺陷做相应的讨论。

1 实验室检测指标

1.1 Non-HDLC Non-HDLC 的计算方法为血清总胆固醇(total cholesterol，TC)减去血清高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDLC)。禁食状态下计算得出的Non-HDLC中包括了所有可引起ASCVD的脂蛋白颗粒中的胆固醇总和，即LDL、极低密度脂蛋白(very low-density lipoproteins，VLDL)、VLDL残体和脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]中的胆固醇总和。在非禁食状态下计算的Non-HDLC中还包括了乳糜微粒及其残余颗粒中的胆固醇[6]。传统血脂谱检测要求禁食检查，但不同个体的饮食习惯、时间均有差异，因此与禁食后检测的Non-HDLC 相比，不禁食检测的Non-HDLC更能提高对个体ASCVD风险的评估[6-7]。残余胆固醇(remnant cholesterol，RemnantC)是包含在Non-HDLC中的一个额外的风险标记，是血液循环中富含甘油三酯(triglyceride，TG)的乳糜微粒与VLDL通过脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)和胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)的作用而重构的产物。是通过LPL 水解TG 和CETP 从HDL 中获得胆固醇酯并消耗部分TG 后生成的更小残余颗粒。与LDL颗粒类似，这些富含胆固醇的残余颗粒可进入动脉内膜并导致动脉粥样硬化。孟德尔随机化研究表明，血清中持续含有高浓度且富含TG 的脂蛋白或其残余物会增加发生ASCVD 风险和全因死亡率[8]。Non-HDLC中还包括Lp(a)的胆固醇含量，Lp(a)是导致早期发生ASCVD 事件的独立的强遗传危险因素[9-10]。值得注意的是Lp(a)对他汀类药物治疗具有耐药性[11]，因此在使用他汀类药物治疗但Non-HDLC 仍控制不佳的患者，都应该怀疑血清中Lp(a)浓度较高。

1.2 ApoB ApoB 是 存 在 于 所 有Non-HDL 中 的结构蛋白，包括ApoB100 与ApoB48 两种亚型。ApoB100 是ApoB 的全长形式，也是在肝细胞中合成的主要亚型，存在于VLDL、VLDL 残粒、LDL 和Lp(a)中，包含了与LDL 受体结合的配体。ApoB48 是小肠细胞中合成的一种截短型ApoB，是乳糜微粒和乳糜微粒残体的结构蛋白。由于每个致动脉粥样硬化颗粒都含有一个ApoB分子，因此检测出的ApoB浓度也就被认为是导致ASCVD的脂蛋白总量[6]。若血清TG浓度或Lp(a)浓度较低，则血清中90%以上的ApoB是与LDL 相关的ApoB100，因此ApoB 的检测结果一般可用于估计LDL 颗粒数量。LDL 颗粒中包含的胆固醇含量因人而异，常规血脂检测中的LDLC 检测主要是检测LDL 颗粒中的胆固醇，但患糖尿病和代谢综合征的患者血清TG 浓度升高，这类患者血清中存在较多的小而致密的低密度脂蛋白，这种脂蛋白中的胆固醇含量少，导致血清学检测的LDLC 浓度未必增高，而LDL颗粒数量与ASCVD 的因果关系比LDL颗粒中包含的胆固醇含量更强[12]。这意味着基于LDLC的风险评估着可能会低估这部分患者发生ASCVD的风险，而ApoB 则应该被认为是对包含ApoB 脂蛋白的致动脉粥样硬化风险的主要衡量标准。

2 实验室检测优势

2.1 Non-HDL 通过使用标准血脂检测方法检测血清中TC 和HDLC 浓度，即可计算出血清Non-HDLC浓度[6]。计算Non-HDLC不需要禁食[13]，而LDLC的计算需要血清TG浓度。因此，在非禁食状态下，Non-HDLC 计算比LDLC 计算更可靠。但即使在禁食状态下，TG 的检测结果也显示出较大的个体差异，但这并不影响计算所得出的Non-HDLC 浓度，因为TG 并没有用于Non-HDLC 的计算。人口研究表明，尽管餐后血清TG浓度有轻度升高，但对于多数人来说，Non-HDLC 和其他脂质的浓度定量变化可以忽略不计，并且这些轻微的变化对ASCVD 风险评估和管理没有负面影响[13]。前瞻性队列研究、荟萃分析和他汀类药物试验均已证明Non-HDLC 可以预测致命或非致命的ASCVD 事件风险[14-17]。而在某些高甘油三酯血症患者中，Non-HDLC 考虑到了残余胆固醇的致动脉粥样硬化潜力，因此在ASCVD 的风险预测方面可能优于LDLC。

2.2 ApoB 由于血液中脂蛋白的持续重构，导致LDLC在大小、密度和组成上都有所不同，也就导致常规LDLC 检测结果可能不准确。因此，相对于LDLC 的检测，ApoB 的检测可更清楚的反映血清脂蛋白的含量[18]。在临床实验室中，通过自动免疫测定很容易对ApoB进行定量分析。虽然每个乳糜微粒和乳糜微粒残粒包含一个ApoB48 分子，而进食对于血清中乳糜微粒及其残粒影响较大，但除了高脂蛋白血症Ⅲ型这种疾病之外，乳糜微粒和乳糜微粒残粒通常在血清中含量较少且对ApoB 总浓度没有显著影响，即使在餐后乳糜微粒浓度最高的情况下，健康人体内乳糜微粒中的ApoB48 数量在总ApoB 数量中通常也＜1%。因此，ApoB检测同样不需要禁食。而在预测总体人群和他汀治疗患者发生ASCVD事件的研究发现，ApoB一直优于LDLC，也优于或等于Non-HDLC。对于大多数患者，传统的脂质检测足以估计ASCVD 风险[17]。然而在20%～25%的个体中，ApoB相对于LDLC人群百分比高，通过使用ApoB 进行心血管病风险追踪，发现使用ApoB替代LDLC将识别出更多存在ASCVD风险的个体[18]。这表明与LDLC相比，ApoB有更好的诊断性能[6]。一致性/不一致性分析的数据显示，在使用LDLC 或Non-HDLC 进行评估时加入ApoB 可以改善ASCVD风险预测能力[19]，说明ASCVD风险水平与ApoB 颗粒的数量直接相关[6]。同样在轻度至中度高甘油三酯血症(定义为175～880 mg/dL)患者中也发现发生ASCVD 事件的风险与ApoB 浓度的关系更密切[20-21]。

3 实验室检测缺陷

3.1 Non-HDLC Non-HDLC是综合了高脂血症相关危险因素的指标，但是，Non-HDLC不能区分哪一类脂蛋白[残余胆固醇、LDLC 和Lp(a)胆固醇]出现异常。若LDLC中胆固醇含量降低，则LDLC浓度降低，LDL 颗粒数量会增加，这时通过计算得出的Non-HDLC 数值并没有兼顾LDL 颗粒，则会低估ASCVD风险[6]。部分残余胆固醇浓度高的个体LDLC浓度低，当Lp(a)也低时，Non-HDLC也相对较低，而这种脂蛋白比例异常的血症也无法用Non-HDLC 来评估[22]。同样，实验室分析误差会影响Non-HDLC 的计算，因为在计算Non-HDLC 时需要使用HDLC。尽管HDLC 检测遵循国际标准化流程，但不同的检测方法可能也会产生不同的结果[18]。而在高甘油三酯血症、混合性血脂异常或其他涉及脂蛋白组成改变和重构的情况下(如糖尿病和慢性肾病)HDLC检测同样会出现明显偏差。

3.2 ApoB 高甘油三酯血脂血症合并高ApoB浓度的患者与单纯高甘油三酯血症患者相比，更易引起动脉粥样硬化[20]。然而在一些血脂相关遗传性疾病中，即使血清ApoB浓度没有升高也会导致ASCVD风险增加。比如通过ApoE2纯合性引起的高脂蛋白血症Ⅲ型，因为肝脏ApoE受体清除障碍而导致部分水解的乳糜微粒残体和VLDL残体颗粒在循环中积累[23]，这些残余物通过持续与CETP 介导脂质交换，使胆固醇含量升高。因此，高脂蛋白血症Ⅲ型患者的血脂谱中是以TC/ApoB 和Non-HDLC/ApoB 比值增高为特征[24]。同样在引起高甘油三酯血症(TG≥880 mg/dL)的单基因疾病中ApoB浓度通常也较低[22]。比如由于LPL或其辅助因子(ApoCⅡ)缺乏引起的乳糜微粒血症[21]，而单纯高甘油三酯血症患者空腹乳糜微粒浓度显著增加，患急性胰腺炎的风险增加，但这类患者通常不会很快出现动脉粥样硬化，这可能是由于乳糜微粒和体积较大的VLDL 穿透血管内皮屏障的能力有限[8]。此外，在TG≥880 mg/dL 的严重高甘油三酯血症患者的血液样品中，ApoB 检测可因为血清浑浊而导致血样分析受到干扰[18]。加拿大心血管协会指南提出的ApoB治疗目标高于人群同等水平的LDLC[1]。对于高危患者，ApoB(0.80 g/L)的推荐目标大约相当于人群第25百分位。而LDLC 的目标水平为70 mg/dL，相当于人群的较低参考限值(2.5 百分位)[6]。大约30%的患者达到LDLC (＜70 mg/dL)和Non-HDL(＜100 mg/dL)的治疗目标，但是未达到人群等效的ApoB水平，这意味着ASCVD 的剩余风险可能被低估[25]。ApoB 的治疗目标应该达到与低密度脂蛋白相当的人群同等水平，即在非禁食状态高风险患者中为0.60～0.65 g/L[6]。

4 利用Non-HDLC或ApoB作为治疗目标的优势

4.1 Non-HDLC 与LDLC一样，Non-HDLC也可用现有的降脂药物进行干预，而且血清Non-HDLC浓度降低程度与ASCVD 风险的降低存在直接关系[26]。在一项对49 项他汀类药物和非他汀类药物试验的荟萃分析中，Non-HDLC每降低1 mmol/L(39 mg/dL)，发生ASCVD 的相对危险度(relative risk，RR)降为0.80(0.7～0.82)，这与LDLC 降低时发生ASCVD 的RR 值[0.77 (0.75～0.79)]相似[26]。这些发现支持了使用Non-HDLC 作为血脂调节的次要靶点用于降低对LDLC 药物干预中持续存在的残留风险[2]。而在血清TG≥400 mg/dL的情况下，Non-HDLC仍然可以使用，但在这种情况下不建议计算LDLC，而且直接检测的LDLC 也可能不准确。但需要注意的是检测甘油三酯含量高的血清样本会导致HDLC 结果的准确性降低，导致一些个体计算出的Non-HDLC 浓度不准确，在这些个体中，ApoB 检测可能在临床指导中有一定的作用[18]。

4.2 ApoB 通过目前的降脂治疗方案同样可以降低ApoB。降脂试验的Meta 分析显示，他汀类药物和其他通过上调LDL受体表达来清除含ApoB脂蛋白的疗法发现ApoB 浓度的降低与ASCVD 风险的降低有关[27-28]。在7 项他汀类药物试验的荟萃分析中，使用他汀类药物治疗降低血清ApoB 浓度所获益处大于降低LDLC 或Non-HDLC 时所获益处[28]。据估计，降低LDLC (从120 降至70 mg/dL-42%)、Non-HDLC(从152 降至90 mg/dL-41%)和apoB 浓度(从1.12 降至0.65 g/L-42%)至目标水平后，发现ASCVD 预期风险分别降低了30%、32%和39%[28]。在另一项荟萃回归分析中发现，ApoB 每降低0.10 g/L，主要不良心血管事件的RR 值和死亡率分别降为0.93 (0.9～097)和0.93(0.88～0.98)[27]。

5 利用Non-HDLC或ApoB作为治疗目标的缺陷

5.1 Non-HDLC 目前已有相关研究改进了用于计算LDLC 浓度的Martin-Hopkins 计算方法，该计算方法提高了LDLC＜70 mg/dL 和非禁食状态下的患者血清中LDLC浓度值的计算准确性[29]。与该方程计算出的LDLC 相比，Non-HDLC 仅对改变临床管理的风险分类有一定的改善作用。在代表美国普通人群的两组研究中，只有1%～2%的个体存在LDLC＜70 mg/dL且Non-HDLC高于指南推荐目标的情况。相比之下，在达到Martin-Hopkins 计算的LDLC (＜70 mg/dL)和Non-HDLC(＜100 mg/dL)目标后，仍然有40%个体的ApoB 值高于控制目标(0.60 g/L)[29]。这些研究表明，在使用Martin-Hopkins方程精确计算LDLC浓度之后，Non-HDLC 只能提供有限的额外信息。 Non-HDLC和ApoB在个体之间具有中度一致性[18]。但由于两种指标检测方法不同，Non-HDLC 在临床上并不能成为ApoB 的替代品。而Non-HDLC 和ApoB 之间的不一致性在服用他汀类药物和PCSK9 抑制剂的患者中非常明显，这些药物降低Non-HDLC 的程度要大于ApoB[30-33]。导致治疗后LDL 和VLDL 颗粒数高于同期LDLC 和Non-HDLC 随访检测时的预期值，这个现象也解释了接受他汀药物治疗的患者仍存在的ASCVD 剩余风险[34]。Non-HDLC 不适合个性化医疗的时代。致动脉粥样硬化表型存在多基因易感性，这类患者受益于精确诊断，而不是简单地计算所有致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇的总和[22]。

5.2 ApoB 常规血脂检测通常不包括ApoB 的检测，而常规血脂检测反映了传统上对LDLC 的依赖。在流行病学研究中，LDLC仍是作为ASCVD风险评估的主要研究指标。指南同样推荐以降低血清LDLC浓度作为主要干预目标[1-2]。但这些指南并没有强调LDLC 和Non-HDLC 作为干预目标时存在的缺陷。导致尽管ApoB 在ASCVD 风险评估方面具有优势，但在临床上仍未广泛应用。而在降脂治疗方面，使用他汀类药物和PCSK9 抑制剂降低LDLC 和Non-HDLC 程度方面比ApoB 更明显[30-33]。意味着若使用ApoB 作为干预目标时，可能需要使用更大剂量的降脂药物。

6 结语

ApoB 与Non-HDLC 的相对优点已争论多年。但在LDLC＜70mg/dL时，这两个指标都有可能满足临床需要。但在病理生理学上来说使用ApoB 更加准确，因为发生ASCVD 的风险与进入动脉壁中的ApoB 颗粒的数量密切相关。ApoB 应该比Non-HDLC 优先作为干预目标，特别是那些轻度至中度高甘油三酯血症(175～880 mg/dL)、糖尿病、代谢综合征、慢性肾病或LDLC＜70 mg/dL 的患者。当ApoB 不可用时，则可以使用Non-HDLC作为控制目标。因此，常规血脂检测中应该包含Non-HDLC 与ApoB 这两项指标。若LDLC达到干预目标，但血清Non-HDLC或ApoB浓度仍然很高，则应该需要加强生活方式干预或添加依折麦布、PCSK9等降脂药物治疗[2]。