儿童EB病毒相关性噬血细胞综合征死亡1例分析并文献复习＊

沈丽贤 李 学 陈乐欢 王晓玲 焦亚龙 张亚芹

河北中医肝病医院内二科 (河北 石家庄 050800)

1 病例介绍

患者女，12岁，主因间断腹胀、鼻衄、发热2年，加重1个月于2020年2月1日入院。2年前无明显诱因出现腹胀，反复发热，体温最高39.8℃，于河北省儿童医院行骨髓穿刺术示“三系增生骨髓象”；肝脏穿刺活检病理结果示“肝脏纤维增生性病变”，同时中日友好医院病理回报肝穿刺病理切片“EB病毒性肝炎，伴轻度肝脂变”。EB病毒四联检：“EB病毒IgG/VCA阳性；EB病毒IgG/NA1阳性”。基因分析报告：“未发现与疾病表型相关的明确致病性突变”，初步诊断为EB病毒性肝炎、肝功能异常、肝纤维化。予“还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷”等保肝降酶治疗后出院，此后肝功能转氨酶反复异常，多次复查EB病毒定量结果均为阳性，反复发热。入院前1个月患者无明显诱因出现腹胀、鼻衄症状，伴尿黄再次就诊于我院。自发病以来纳差，睡眠差，小便短赤，大便调，无呕血、便血，无皮肤瘙痒，无关节疼痛及意识障碍等。否认其他慢性疾病病史，否认手术、外伤及输血史，否认食物、药物过敏史。

入院查体：T 37.6℃，P 110次/min，R 18次/min，BP 98/58mmHg。神清语利，精神欠佳。身材矮小，营养状态差，发育迟缓，结膜稍苍白，巩膜中度黄染，全身皮肤粘膜中度黄染，无瘀点、瘀斑及出血点，无肝掌、蜘蛛痣，周身浅表未触及肿大淋巴结。心肺检查无明显异常。腹部高度膨隆，腹壁静脉曲张，肝肋下12cm，剑突下14cm，质如触额，脾肋下20cm，质韧，肝脾区无叩击痛，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。“巴氏征”、“布氏征”阴性，扑翼样震颤及踝震挛未引出。

实验室检查：血常规：WBC 2.66×109/L，RBC 3.09×1012/L ，HGB 68g/L，PLT 37×109/L，NEUT%37.90%；血糖 5.11mmol/L；PCT 1.14ng/mL，CRP 10.10mg/L；肝功能：ALT 85.90U/L，AST 218.30U/L，TBIL 99.80μmol/L，DBIL 68.30μmol/L，IBIL 31.50μmol/L，ALB 14.10g/L，GLB 41.40g/L，A/G 0.34，ALP 256.40U/L，GGT 238.60U/L，PALB 52.00mg/L，TBA 113.40μmol/L；血脂八项：CHO 2.63mmol/L，TG 6.06mmol/L，HDLC 0.10mmol/L，LDLC 1.50mmol/L，VLDL 1.21mmol/L；免疫五项：IgG 23.40g/L，IgA 5.89，IgM 0.39g/L，C3 0.54g/L，C4 0.26g/L；肝纤四项：LN 75.98ng/mL，HA 998.54ng/mL，PIIINP 18.55ng/mL，C-IV 652.41ng/mL；肿瘤四项：AFP 1.47ng/mL，CA19-9 120.65U/mL，CEA 2.25ng/mL，FERR 485.59ng/mL；甲肝抗体(-)；戊肝IgG(-)戊肝IgM(-)；巨细胞病毒抗体IgG(+)，巨细胞病毒抗体IgM(-)；乙肝五项：HBsAg(-)，HBsAb(+)，HBeAg(-)HBeAb(-)，HBcAb(-)；丙肝抗体(-)；HIV(-)；TP(-)；血凝四项PT 16.1s，PTA 66.3%；肾功能：BUN 4.22mmol/L，CRE 61.5μmol/L，UA 394μmol/L；电解质：K 2.75mmol/L，Na 124.91mmol/L，Cl 86.27mmol/L，Ca 2.04mmol/L，CO227.58mmol/L；血清铁蛋白≥500mg/L，腹部彩超示：(1)肝硬化？脂肪肝？门静脉增宽；(2)胆囊水肿；(3)脾大，脾静脉增宽；(4)腹水(+)。肝脏超声影像和瞬时弹性成像检测报告单：肝脏硬度(KPA)17.3，脂肪衰减(db/m)183。胸部CT：(1)右肺上叶炎症；(2)肝脏明显增大，密度减低。肝脏穿刺病理诊断(河北省儿童医院2018年5月14日)：肝脏纤维增生性病变，考虑与病毒感染相关。肝脏穿刺病理诊断(北京中日友好医院2018年5月22日)：EB病毒性肝炎，伴轻度肝脂变。肝脏穿刺病理诊断(解放军第302医院2018年8月27日)：重叠非嗜肝病毒性肝炎(不排除EB病毒感染等)。初步诊断：中医诊断为臌胀、肝郁脾虚型；西医诊断为EB病毒相关性噬血细胞综合征，慢性活动性肝炎，腹水，胸腔积液。

入院后予以感染病和肝病护理常规，中医治则以疏肝健脾，行气活血为主，西医给予异甘草酸镁注射液静点改善肝功能；人血白蛋白静点纠正低蛋白血症；浓氯化钠组液静点纠正低钠低氯血症，熊去氧胆酸250mg口服，每日一次，呋塞米注射液、螺内酯片利尿，咖啡酸片提升白细胞、血小板。2月6日复查血常规：WBC 2.54×109/L，RBC 2.48×1012/L，HGB 57g/L，PLT 48×109/L，NEUT%39.30%；电解质：K 4.28mmol/L，Na 127.31mmol/L，Cl 92.20mmol/L，Ca 2.35mmol/L，CO223.35mmol/L；抗体四项：抗核抗体(ANA)＜1:80；抗线粒体抗体(AMA)阴性；抗平滑肌抗体(ASMA)阴性；抗肾小球基底膜抗体(GBM)阴性；铜蓝蛋白17.5mg/dL；血清铜746.3μg/L；肾功能：BUN 2.46mmol/L，CRE 132.40μmol/L，UA 272.00μmol/L。较前明显好转，继续给予保肝、改善肝功能等对症治疗。2月9日复查肝功能：ALT 65.30U/L，AST 172.00U/L，TBIL 146.70μmol/L，DBIL 103.30μmol/L，IBIL 43.4μmol/L，ALB 23.3g/L，GLB 34.00g/L，A/G 0.69，ALP 174.60U/L，GGT 184.10U/L，PALB 63.00mg/L，TBA 137.70μmol/L。复查结果较前明显好转，继续给予保肝、改善肝功能等对症治疗。患者家属要求出院，未进一步治疗。出院后随访患者1个月后病情恶化，死于多脏器功能衰竭。

2 讨 论

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)属于疱疹病毒γ亚科，是一种DNA病毒，广泛分布，人群一般普遍易感，具有在体内、外专一地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性[1-2]。我国约90%的成人个体为病毒携带者，多为婴幼儿及儿童时期感染。EB病毒的潜伏感染普遍存在，可长期潜伏体内，若免疫力正常，一般不会出现临床症状。人是EBV感染的宿主，主要通过唾液传播，也可经输血传染，所以对婴幼儿来说，养成手卫生和饮食卫生良好习惯是至关重要的，血液传播途径如不洁注射等也是应该极力避免的[3-4]。

国外报道，成人约90%以上血清EBV抗体阳性，我国3～5岁儿童的EBV抗体阳性率亦达90%以上。在急性EBV感染后，35%～50%的患者表现为传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)，属急性或亚急性发病的淋巴增殖性疾病，病程多呈自限性，预后良好。但在极少数情况下，EBV感染的症状会反复出现或持续数月以上，发生EB病毒相关性噬血细胞综合征(EBV-associated hemophagocytic syndrome，EBV-AHS)，是一种危及生命的高炎性反应综合征，CTL细胞和NK细胞感染EBV后，功能发生改变，变成大颗粒淋巴细胞(LGLs)，异常增生并分泌大量细胞因子诱导巨噬细胞活化，广泛损伤组织，严重威胁患者正常生理功能，5年生存率仅22%，该病临床可呈暴发性经过，预后凶险，死亡率高[5-7]。回顾分析本例患儿家庭条件和卫生条件差，本病初期也没有得到及时有效的抗病毒治疗，以致于迁延日久，变成慢性而后加重直至死亡。

EBV-AHS以持续性发热，肝脾大，全血细胞减少，脏器功能损害甚至衰竭为其临床特点。EB病毒是儿童噬血细胞综合征常见病因，具体发病机制尚未完全得到阐述[8-10]。目前认为可能与SH2D1A基因突变和EB病毒潜在膜蛋白1有关，具体发病机制有以下几个方面：(1)NK细胞活性减低或缺失。NK细胞是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别并杀伤靶细胞。EBV-AHS患儿体内EB病毒载量高，NK细胞活性低甚至缺乏；而IM患儿体内EB病毒载量低，NK细胞活性较高，因此推测，在EB病毒感染早期NK细胞可起到保护作用，有效阻止IM进展到EBV-AHS。(2)EB病毒感染载量的动态变化。在IM发展阶段，EBV载量相对较低，其主要感染B淋巴细胞；而随着EBV载量的增加，发展至EBV-AHS阶段时，EBV可直接感染T/NK淋巴细胞，导致患者免疫功能缺陷，EBV清除障碍，体内EBV载量进一步升高，形成恶性循环，EBV持续性感染[11-12]。(3)炎性因子风暴。在EBV-AHS的发生、发展过程中，有多种细胞炎性因子的参与，包括IL-12、IL-18、TNF-α等，其中IL-12刺激NK细胞和细胞毒性T细胞，使两者增殖并分泌TNF-α；IL-18与IL-12均可促进T细胞活化及干扰素生成分泌。同时异常增殖活化的淋巴细胞和巨噬细胞释放大量细胞因子，形成细胞因子风暴，导致多系统炎性反应损伤机体组织，促进ASH的发生与发展[13-14]。(4)遗传因素。研究表明，亚裔人群EBV-ASH和慢性活动性EBV感染(CAEBV)的发生率高于西方人群，这种差异的产生可能与穿孔素(perforin)基因突变有关。穿孔素由T细胞、NK细胞分泌，基因突变后可导致细胞毒介导的杀伤作用及免疫系统清除能力减弱，高达60%家族性嗜血细胞综合征(familial hemaphagocytic lymphohistiocytosis，FHLH)与穿孔素突变相关[15]。另有研究表明，SH2D1A基因突变导致表面信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(SLAM associated protein，SAP)的功能缺陷，使患者感染EBV后不能产生有效的免疫应答，也可导致IM或EBV-AHS的发生[16-17]。

对于EB病毒感染者，最初主要给予阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、干扰素等抗病毒药物，其次为糖皮质激素类免疫抑制剂。总体来说，阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、干扰素这些药物的抗病毒疗效差，目前尚缺乏有效的抗病毒方法，激素虽能短暂控制症状，但停药后仍反复。大多数HLH患者在确诊时有严重全身症状，早期给予静注免疫球蛋白或皮质类固醇可在短期内控制症状[18-20]。HLH的有效初始治疗包括促细胞凋亡化疗、靶向活化T细胞和巨噬细胞的免疫抑制剂。目前国内普遍采取HLH-2004方案进行治疗，但疗效报道不一，尚未形成统一认识。安琪等[21]采用HLH-2004方案治疗HLH患者40例，主要采用环孢素A、依托泊苷和地塞米松等免疫化学疗法，结果总体生存率仅67.5%，病死率高达32.5%。郑宝英等[22]采用HLH-2004方案治疗18例EBV-AHS患者，结果仅存活10例，1例途中放弃治疗，死亡7例，且治疗过程中出现肝功能损伤、酶学改变和低蛋白血症，总体疗效欠佳。Liu等[23]应用纳武单抗(nivolumab)治疗7例复发难治性，经过平均16个月的随访，5例患者获得完全临床缓解，且血浆和细胞EBV-DNA完全清除。提示纳武单抗有可能为单药治疗复发难治性EBV-AHS提供可能，但因为纳入病例数较少，其价值有待进一步通过大样本研究予以证实。阿巴西普(abatacept)是一种免疫应答调节剂，具有靶向T细胞治疗作用，临床上多应用于类风湿性关节炎，近年国外有将其应用于EBV-AHS患者治疗的个案报道[24-25]，治疗转归也大相径庭，2例患者中，1例治愈、1例死亡，可能与具体病情及个体差异有关，但也体现了学界在EBV-AHS治疗上的探索与尝试。

总之，EBV-AHS的治疗目前多采取综合治疗，以化疗为基础，联合单克隆抗体治疗及异基因造血干细胞移植，以及近年兴起的免疫治疗方法等，辅以对症支持治疗。