美罗培南致肝功能异常分析

吴珊珊，杨 进，胡小艳，周燕萍

(1.兴文县人民医院，四川 宜宾 644400；2.宜宾市第二人民医院，四川 宜宾 644000)

美罗培南是常用于治疗产超广谱β-内酰胺酶菌株的碳青霉烯类药物，治疗过程中导致肝功能指标ALT异常的几率为5.2%[1]，通过分析15例美罗培南对肝功能损伤病例，探索发生机制、类型、程度与转归情况，从而建立相应的治疗方案。

1 资料来源

1.1 一般资料

选择我县人民医院与中医医院2015年1月-2020年4月使用美罗培南后发生肝功能异常的15份病例进行分析。其中男性8例，女性7例；一岁以下患儿1例，35～64岁患者5例，大于等于65岁患者9例。运用RUCAM[2]量化表，入选病例达到很可能有关以上评分11例，评分为可能的病例4例。诱发药物为美罗培南，但排除具有心脑血管系统、血液系统疾病，使用前肝功能异常与服用可能致肝功能损伤药物的病例。

1.2 方法

分析15例美罗培南致肝功能损伤的临床资料，对患者用药前后肝功能ALT与碱性磷酸酶(ALP)指标、不良反应及处理、预后情况统计。

1.3 仪器及判定标准

贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪；ALT与ALP正常取值范围：5～40(U/L)，40～150(U/L)。

2 结果

2.1 用药情况

15例患者在治疗中都使用美罗培南，3例患者合并使用了其他抗菌药物，分别为阿米卡星2例、庆大霉素1例；其他联合药物有兰索拉唑、氨溴索、溴己新、多索茶碱等。所有分析病例感染诊断明确，且在治疗前都进行了痰液、尿液或者分泌物培养。根据药物敏感性报告使用12例,3例培养结果阴性。都采用静脉滴注的方式给药，1例儿童使用剂量0.15g q8h；1例89岁患者使用剂量0.5g q8h；其余使用剂量1.0g q8h。

2.2 肝功能损伤分布情况

2.2.1肝功能损伤分型

根据药物性肝损伤诊治指南[3]，为更准确地判断药物性肝损伤的临床类型及其演变过程，当ALT≥3ULN，且R≥5时判定为肝细胞损伤型8例，占比53.33%，见表1；当ALP≥2ULN，且R≥2时判定为胆汁淤积型1例，占比6.67%;当ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2

表1 美罗培南使用前后ALT变化(肝细胞损伤型)

R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。

表2 肝脏生化学检查异常型使用前后情况

2.2.2肝功能异常发生时间情况

在排除保肝治疗与停用美罗培南前，肝功能异常随时间变化为：最早发现肝脏生化学检查异常为使用后1天；最早发现肝细胞损伤为使用后2天;胆汁淤积型与混合型数据较少，存在个体化差异未进行统计分析。

2.2.3肝功能异常情况

发现肝脏生化学检查异常为ALT最高53U/L,最低46U/L；发现肝细胞损伤型ALT最高560U/L，最低169U/L；发现胆汁淤积型ALT20U/L,ALP396U/L；发现混合型ALT219U/L,ALP306U/L。

2.3 转归

出现肝脏生化学检查异常患者立即停用美罗培南，最早3天后复查肝功能指标恢复正常；肝细胞损伤型恢复情况见表3；胆汁淤积型患者立即停药并给予硫普罗宁护肝治疗，20天后ALP恢复至正常水平。混合型先使用硫普罗宁保肝治疗3天，肝功能指标未见明显下降，停用美罗培南，联合多烯磷脂胆碱治疗后9天，ALT降至79U/L，ALP降至60U/L。2例肝细胞损伤型停药后选择还原性谷胱甘肽平均护肝治疗5天，ALT平均下降130U/L；3例选用甘草酸二胺平均护肝治疗3天，复查ALT平均下降195U/L。

表3 肝细胞损伤型ALT恢复情况

3 结论

根据国家卫生健康委2018年《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》，15例患者用药基本合理且在治疗过程中未发现其他不良反应。阿米卡星与庆大霉素说明书虽有提示可能导致肝功能异常，但相关文献报道较少，故此类病例综合评分为可能，其他联合用药未见相关报道。所选病例治疗后临床症状都明显好转，使用前肝功能正常，使用后均出现异常，停药后均能恢复正常。因此考虑为美罗培南相关性肝功能异常。

美罗培南作为繁殖期杀菌剂，主要由肾脏进行排泄，胆总管排泄仅为2%。通过张红等[4]对正常患者与肝硬化患者的药动学的研究表明，美罗培南的半衰期、峰浓度、表观分布容积等无差异，故笔者认为美罗培南对肝功能的损伤无直接关系。肝脏是人体的主要解毒器官，其中的巨噬细胞对内毒素具有解毒作用，但大量的内毒素可导致内毒素血症所致的肝损伤[5]。又有报道[6]称免疫性损伤主要系因药物与机体结合形成新的抗原，在部分患者中引起过敏反应，最终导致肝细胞受损。故笔者认为美罗培南致肝功能异常的原因可能与免疫反应有关。胆汁淤积型与混合型患者具有胆结石病史，故胆囊结石可能是诱发肝功能损伤分型的因素。

急性药物性肝功能损伤患者，临床表现通常无特异性，肝脏超声检查多无明显改变或仅有轻度肿大[3]，对于急性药源性肝损伤在无相关表现前不常规推荐行肝脏超声检查。对比分析统计患者的病例，即使肝细胞损伤型ALT达到560U/L，R值为11.58时，肝脏超声检查仍提示无异常。因此，肝脏超声检查无法用于早期药物性肝损伤的诊断。

美罗培南致肝功能异常以肝细胞损伤型为主且以3级以上重度肝损伤为主要实验室表现。临床中可伴或不伴有恶心、厌食、右上腹疼痛、瘙痒等症状。因此，临床治疗过程中应密切关注临床症状，尤其对有高发因素如具有病毒性肝炎、酒精性肝炎、年龄较大等患者。

因治疗过程中肝功能异常指标监测主要由血液生化进行，而临床治疗过程中患者无异常时，一般不会短时间间隔复测，从而导致对发生时间无法准确监测。本研究结果显示使用美罗培南最早第2天即可发现肝功能损伤，证明了吴刚等[7]的研究观点，体外的内毒素可直接诱导肝细胞凋亡，且此效应最早可发生在使用药物16小时后。因此建议对于具有高风险的患者(肝炎、肝总管结石、休克、高龄等)在使用美罗培南治疗后2～3天复查肝功能。

发生药物性肝损伤时，及时停用可疑药物是主要治疗方案，但贸然停药可能导致原发疾病的加重。根据药物性肝损伤诊治指南[3]与周聊生等[8]的建议，当伴发有疲劳及消化道症状等逐渐加重时，肝细胞损伤型可给予保肝药物治疗。因N-乙酰半胱氨酸可清除多种自由基，国际上对于重症患者建议可尽早选用且疗程大于3天。对于中轻症患者，如需护肝，应优先选择甘草酸制剂。因药物性肝损主要为免疫损害,可优先选择具有抑制免疫又有抗炎作用的甘草酸制剂[9]。

“护肝”药物的选择宜适当抑制免疫,同时由于目前无证据显示多种保肝药物联合使用较单用使用对药物性肝损伤有更好的治疗效果，且增加药物种类反而加重肝脏代谢负担，因此不推荐多种保肝药物联用。