来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发难治B细胞淋巴瘤效果观察

张德云，张剑萍

(湘雅常德医院血液科，湖南 常德 415000)

B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)是一组高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其包含多种亚型，R-CHOP-21是本病的一线治疗方案，临床统计显示其完全缓解(CR)率高达75%～80%，但有30%～40%的患者复发，此类称为复发难治B-NHL[1]。自体造血干细胞移植是复发难治B-NHL的有效治疗方式，能明显提升CR率和生存率，但受到患者个体异质性、年龄、体能等限制，部分患者并不适合该方案治疗[2]。近年来，靶向治疗及免疫调控治疗成为临床研究的热点，采用高效低毒的新药进行联合治疗成为临床治疗的主要方向。来那度胺还可以介导肿瘤微环境中B、T、自然杀伤细胞、树突细胞等，发挥免疫调节作用[3]。利妥昔单抗为靶向治疗药物，属于CD20单克隆抗体，与来那度胺联合使用可协同增效，增强细胞毒作用，减少耐药发生。国内外临床实验表明，来那度胺联合利妥昔单抗(R2方案)对复发难治B-NHL有较好的临床疗效[4]。本研究进一步分析两药对复发难治B-NHL的疗效，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1月-2021年1月在我院血液科治疗的30例复发难治B-NHL患者的临床资料。男19例，女11例，年龄34～78岁，平均年龄(58.4±11.6)岁；弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)13例，套细胞淋巴瘤(MCL)7例，慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)6例，滤泡淋巴瘤(FL)3例，淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)1例；Ann Arbor分期，Ⅱ期5例，Ⅲ期7例，Ⅳ期18例，其中，侵犯骨髓18例；所有患者均符合WHO 2008病理诊断分型标准进行诊断和分型，确诊为B-NHL，在一线治疗达到CR后复发，或治疗时达不到CR，确诊为复发难治B-NHL；我院伦理委员会批准，患者均自愿加入。

1.2 方法

所有患者均采用R2方案，第1～21天口服来那度胺，25例患者10mg/d，5例患者25mg/d，根据机体耐受情况及血小板(PLT)水平变化调整剂量及治疗时间；第1天静脉滴注，利妥昔单抗375mg/m2，21d为1个疗程。连续治疗6个疗程，之后使用来那度胺维持治疗直到PD[5]。

1.3 疗效判定标准

分为 CR、不确定的完全缓解(CRu)、PR、疾病稳定(SD)和 PD。总有效率(ORR)=CR+CRu+PR。 每2个疗程后复查增强CT或MRI、B超，瘤灶影像学，达CR或PR者可继续治疗，若出现PD则停药，更改其他治疗方案。

1.4 观察指标

测定瘤细胞负荷及微小残留病(MRD)；每个疗程后测定血清β2微球蛋白及LDH水平；测定治疗前后肿瘤包块直径；按照WHO抗癌药物不良反应标准评估药物不良反应，不良反应在Ⅲ级及以上应停药或降低药量。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效分析

30例患者均随访8～18个月，CR有15例，CRu有3例，PR有12例，ORR为100%；30例最佳反应的中位疗程数为3(2～4)个，时间为64(44～78)d。

2.2 治疗前后血清β2微球蛋白及LDH水平比较

所有患者6个疗程后的β2微球蛋白、LDH水平明显低于治疗前(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后血清β2微球蛋白及LDH比较

2.3 伴有骨髓侵犯患者的各项指标变化

30例患者中，伴有骨髓侵犯18例，治疗前，骨髓中瘤细胞中位比例为45.00%，中位HGB为89g/L，中位PLT为84×109/L，治疗后，15例为阴性，3例降至45.00%以下，1例外周血PLT未恢复正常，剩余17例造血均恢复正常。

2.4 包块直径变化

治疗前15例包块直径≥3cm，9例包块直径>5cm，3例包块直径>10cm，巨脾3例，治疗2～4个疗程后，5例包块缩小60%～70%。

2.5 不良反应分析

不良反应包括血液学和非血液学两类，PLT减少4例、下肢乏力7例、皮肤瘙痒3例、皮疹2例、肺部感染2例，程度较轻，无死亡病例，经对症处理后可缓解。

3 讨论

B-NHL发病率逐年上升，通过组织病理学检查能明确诊断。大多数患者经R-CHOP方案一线治疗能病情能够缓解，但也有约50%患者对R-CHOP方案敏感性不高或耐药，在病情缓解后复发，或无法进行自体造血干细胞移植治疗，或无法耐受大剂量化疗，导致病情转变为复发难治B-NHL[6]。

目前，临床对复发难治B-NHL尚无标准治疗方案。来那度胺是B-NHL常用治疗药物，在一项Ⅱ期研究中，来那度胺联合R-CHOP方案的ORR率高达98%，CR率达80%，2年PFS率为64%，OS为78%[7]。而R2方案对复发难治B-NHL也有明显疗效，国外一项研究显示，复发难治B-NHL在12个月的R2方案治疗中，ORR率为41.2%，CR率为35.3%，2年PFS率为38%，OS率为45%，总体疗效较好，且具有良好的耐受性[8]。

在本研究中采用减低剂量的R2方案，尽管两药的剂量降低，但仍获得了较为满意的疗效，ORR率高达100%，且大部分患者的包块消失，仅有5例包块缩小60%～70%。而对于伴有骨髓侵犯的18例患者来说，17例造血均恢复正常，15例骨髓中瘤细胞消失，3例骨髓中瘤细胞降至45.00%以下。说明R2减量方案具有良好的疗效及安全性，患者的耐受性好，显示出了良好的治疗活性。而在不良反应方面，均为轻度不良反应，以Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、疲劳乏力等为主，经对症处理后可缓解。

综上所述，复发难治B-NHL应用来那度胺联合利妥昔单抗治疗的效果确切，安全性高，为临床治疗指明了新的治疗方向。