来曲唑联合盐酸二甲双胍片治疗多囊卵巢综合征患者的临床研究

刘春娜，郭月环

(梅州市大埔县妇幼保健计划生育服务中心妇产科，广东 梅州 514299)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种女性生殖功能异常与糖代谢障碍并存的内分泌功能紊乱综合征。持续性无排卵、卵巢多囊改变、雄激素分泌过多及胰岛素抵抗是其主要疾病特点，临床表现为月经稀发(月经量少、周期延长)、面部痤疮、排卵消失、受孕困难等，是生育期女性月经周期紊乱最主要的发病原因[1]。其发病原因及机理复杂，至今仍未阐述明确，多归因于遗传变异及不良环境刺激等因素[2]，近些年来，随着社会生活环境、人类生活习惯及饮食结构的改变，该病的发病率居高不下，可能又与民众健康意识及医学检查技术的进步使本病曝光率提高有关[3]。于是该病引来了诸多专家学者的关注，研究更有效且安全的治疗手段显得愈加关键，为提高对PCOS的防治能力，调整患者的整体身体状况，提高患者的生活质量，我们开展了此次临床观察，旨在提高关于PCOS临床治疗能力。

1 临床资料

1.1 一般资料

病例选取自2019年6月—2020年8月就诊于我院妇产科的110例多囊卵巢综合征患者，特经我院伦理委员会批准肯定，以患者自愿为首要前提，纳入研究计划之前均签署知情同意书，通过随机抽签法将患者分为对照组及实验组，分别55例，年龄20～40岁，比较两组患者的性别、年龄、BMI指数、月经史、吸烟及饮酒史、血生化中肝肾功能及血脂水平、既往高血压、糖尿病等代谢性疾病史、性激素水平，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

诊断要结合临床表现及辅助检查：

(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素表现和(或)高雄激素血症；(3)卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10mL；(4)3项中符合2项并排除其他高雄激素病因，先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤[4-5]。

1.3 纳入标准

(1)所有患者符合PCOS诊断标准；

(2)年龄为20～40岁之间；

(3)同意本次研究计划的治疗方案，签署知情同意书，且能配合完成结局指标评定者；

(4)无其他急重症，或影响本实验判定标准的其他疾病；

(5)精神状况可，病情病史明确，信息资料完整可靠者；

(6)未进行其他同类药物治疗者。

1.4 排除标准

(1)合并生殖器官其他病变如子宫肌瘤、子宫腺肌病、垂体肿瘤，或其他如高催乳激素血症、糖尿病等出现类似临床症状；

(2)近3个月服用过激素类药物者；

(3)合并严重肝肾、心血管、血液系统疾病、肿瘤等基础状态极差者；

(4)精神状况差，无法配合完成实验者；或因病情变化需中断本次实验的患者；

(5)过敏体质或相关药物过敏者[6、7]。

2 治疗方法

根据国内外专家意见，本病的治疗指导均要求所有患者调整生活方式，以戒烟酒、控制体重在正常范围内等为基础治疗，在此基础上开展调整高雄激素血症、重建月经周期、调控胰岛素抵抗、辅助排卵能障碍的病理基础之一，临床首选二甲双胍进行治疗[8、9]；针对其排卵功能障碍，育龄女性常予来曲唑促排卵治疗[10]。

2.1 实验组

在上述生活方式干预基础上，给予来曲唑联合盐酸二甲双胍片口服，在月经结束3～5天开始予来曲唑口服(Novartis Pharma Schweiz AG.Switzerland，规格：2.5mg)，剂量为每天2.5～5mg，连用5天；同时口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5g)，剂量为每天1.5g，分3次服用，连续治疗3个月，月经周期第10天起，行阴道超声检查，监测患者卵泡发育情况。

2.2 对照组

仅给予来曲唑口服，方法同实验组，严密观察及记录患者于服药过程中出现的一切不良反应，必要时停止用药。

3 疗效观察

观察以上两组患者血中生殖激素水平、空腹血糖及胰岛素、胰岛素抵抗水平(IR)、排卵率及周期妊娠率、痤疮及多毛状况，以及治疗期间不良反应的发生情况。方法：自患者月经来潮后第2～4天于空腹采集其静脉血，测取促卵泡生成素(FSH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、催乳素(PRL)水平，并计算其LH/FSH；分别通过Rosenfield、F-G评分方法评估痤疮、多毛严重程度[11]。通过阴道彩超监测是否排卵及妊娠：当卵泡呈现生长发育，最大卵泡直径达18-25mm,并呈现排卵征象时；排卵后30天B超看到血管搏动时为临床妊娠[12]。

4 统计学处理

5 结果

上述治疗结束后，以上两组患者的临床症状积分数值较同组治疗前显著降低，实验组优于对照组；实验组的周期妊娠率和成熟卵泡数及排卵率均显著高于对照组，差异显著(P<0.05)，如表1所示。

表1 两组间临床效果对比

两组患者血标本检验示血清LH、T及LH/FSH值对比治疗前显著下降，余性激素水平也更趋向于正常值，二者差异无统计学意义(P>0.05)，如表2所示。两组患者空腹血糖、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗治疗前无明显差别(P<0.05)，治疗后实验组空腹血糖、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗情况明显优于对照组，组间差异明显(P<0.05)，如表3。

表2 两组间激素水平变化对比

表3 两组患者治疗前后血糖相关改变

两组总有效率分别为：实验组88.8%、对照组82.1%，实验组优于对照区。

6 讨论

多囊卵巢综合征命名得自于学者们对于该病卵巢组织学改变特点的总结[11]，随着研究的逐步深入，卵巢呈硬化囊性样变、无排卵相关综合征(闭经、多毛、多囊性卵巢增大)、血清性激素变化、高胰岛素血症以及胰岛素抵抗等内分泌、代谢、遗传等相关问题被纳入本病，本病被认为是成年女性较常见的内分泌—代谢异常性疾病[13]。该病受基因遗传、周围环境、神经—内分泌系统代谢因素、社会心理、炎症等因素影响，研究表明，在广大育龄妇女中，PCOS的女性不孕率已达6%，表现为无排卵型受孕困难，为女性患者的生殖健康带来巨大的危害，其有效的治疗方法主要为诱导排卵及降低雌激素[14]。

来曲唑为本病治疗中广为肯定的促排卵药物，它是第三代非甾体芳香化酶选择性抑制剂，可将下丘脑负反馈解除，使FSH分泌增加，加速卵泡发育[15]。该药具有较高的使用安全性，不会对抗人体脑部的雌激素受体，可避免对卵泡及卵巢刺激过度，临床应用广泛。二甲双胍属于一种胰岛素增敏剂，可纠正患者胰岛素抵抗导致的代谢紊乱表现，还可以纠正PCOS患者排卵异常、月经稀发等特点，同时具有价格低廉的优势[16]。本实验通过单用来曲唑与来曲唑联合二甲双胍进行治疗效果对比，发现后者症状改善更明显，综上所述，对于PCOS更佳治疗方案的选择，来曲唑联合盐酸二甲双胍片对改善PCOS临床症状疗效确切，值得临床借鉴与推广。

此外，由于此次实验选取的病例数仅为110个，且实验观察时间相对较短，可能会出现信息偏差，因此应在此次实验基础上增加患者样本量，延长观察、随访时间，切实发现更优的治疗办法，帮助临床治疗方法选择提高更多的实验、可靠的依据。但由于实验条件受限制，本研究所纳入病例研究数据量仍然相对偏少，对患者的随访时间不够，很大可能会增加结果偏倚，因此应积累实验经验，适当增加研究样本量延长随访时间，为临床治疗提供更多、更可靠的证据。