熊去氧胆酸联合免疫抑制剂治疗PBC-AIH长期疗效的Meta分析

王文青，闫雪华，王保义，陈小勇*

（1.兰州市第二人民医院肝病科，甘肃 兰州730000；2.兰州大学第一医院急诊科，甘肃 兰州730030）

原发性胆汁性胆管炎自身免疫性肝炎（primary biliary cholangitisc-autoimmune hepatitis overlap syndrome，PBC-AIH）是自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD）中少见的一类疾病，具有PBC和AIH的临床特征。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前公认的用于治疗PBC的一线药物，而激素及免疫抑制剂则更多的应用于AIH，对于PBC-AIH则缺乏统一高质量数据的治疗方案。早期研究[1]发现，熊去氧胆酸较安慰剂相比可改善PBC伴AIH的生化指标，但在肝组织界面炎症方面无明显差异性。近年来更倾向于使用熊去氧胆酸与免疫抑制剂联合治疗，但其长期疗效与安全性仍有待进一步考证[2]。本研究旨在探讨熊去氧胆酸单药联合免疫抑制剂治疗PBC-AIH的长期疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准纳入标准：年龄≥18岁，使用熊去氧胆酸和/或联合免疫抑制剂治疗PBC-AIH患者的观察性研究及随机对照研究，诊断标准符合巴黎标准[3]。排除标准：综述、动物实验、个案报道、会议报告、UDCA与安慰剂对照的其他文献及非中英文文献。

1.2 检索策略检索Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、Web of science、CBM、中国知网数据库，检索时限为建库至2020年4月22日。英文检索词：“autoimmune hepatitis”“primary biliary cholangitis”“primary biliary cirrhosis”“overlap syndrome”“PBC-AIH”“ursodeoxycholic acid”“UDCA”。中文检索词：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆汁性胆管炎、重叠综合征、熊去氧胆酸。查找相关参考文献。

1.3 数据提取与文献质量评价主要结局指标包括生化指标复常率、肝纤维化改善率、肝移植或肝相关死亡事件发生率、非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化发生率与不良事件发生率。其中不良事件主要包括药物的不良反应、急性重型肝炎、病情进展等。2名研究者对纳入文献进行评分，Jadad评分量表用于评价随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），＜4分为低质量文献，≥4分为高质量文献，NOS量表用于评价队列研究和回顾性研究，＜6分为低质量文献，≥6分为高质量文献。

1.4 统计学方法应用Rev Man 5.3软件行Meta分析，计算比值比（OR）及95%可信区间（95%CI），各研究间异质性用I2检验，当P≥0.1或I2＜50%时表明各项研究间异质性较小，采用固定效应模型，P＜0.1或I2≥50%则表明各项研究间具有较大的异质性采用随机效应模型，当纳入研究的文献数≥10时使用漏斗图评价潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果共检索642篇中英文文献，查重后余473篇，通过阅读标题和摘要排除402篇，浏览全文后最终纳入16篇[4-19]，其中英文文献10篇，中文文献6篇。纳入文献的基本特征及文献质量评价，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures

2.2 结局指标

2.2.1 UDCA单药与联合治疗PBC-AIH患者的生化指标复常率比较共16篇文献比较了单独使用熊去氧胆酸与联合治疗PBC-AIH时生化指标的改善效果[4-19]，各项研究结果间异质性较较小（P=0.12，I2=30%）。采用固定效应模型合并分析，结果显示，联合治疗较单药治疗能显著提高PBC-AIH患者的生化指标（ALT、AP、IgG等）复常率（OR=2.02，95%CI=1.43～2.86，P＜0.001），见图1。

图1 UDCA单药与联合治疗PBC-AIH患者的生化指标复常率比较Figure 1 Comparison of the biochemical index recovery rate of UDCA single agent and combined treatment of PBC-AIH patients

2.2.2 UDCA单药与联合治疗对PBC-AIH患者肝纤维化的影响比较共5篇文献比较了UDCA单药治疗与联合治疗对PBC-AIH患者肝脏纤维化的影响[4-5，7，9，11]，各研究结果间异质性较小（P=0.32，I2=14%）。采用固定效应模型合并分析，结果显示，UDCA联合免疫抑制剂能有效稳定或减轻PBC-AIH患 者 的 肝 脏 纤 维 化（OR=3.54，95%CI=1.13～11.13，P=0.03），见图2。

图2 UDCA单药与联合治疗对PBC-AIH患者肝纤维化的影响比较Figure 2 Comparison of the effects of UDCA monotherapy and combination therapy on liver fibrosis in patients with PBC-AIH

2.2.3 UDCA单药与联合治疗对PBC-AIH患者肝移植/肝相关死亡率影响比较共7篇文献比较了不同治疗方案对PBC-AIH患者肝移植或肝相关死亡事件的影响[5-8，10-11，13]，各研究间异质性较小（P=0.20，I2=30%）。采用固定效应模型合并分析，结果显示，UDCA单药治疗与联合治疗对PBC-AIH患者肝移植/肝相关死亡事件发生率的影响比较差异无统计学意义（OR=0.64，95%CI=0.25～1.61，P=0.34），见图3。

图3 UDCA单药与联合治疗对PBC-AIH患者肝移植/肝相关死亡率的影响比较Figure 3 Comparison of the effects of UDCA monotherapy and combination therapy on liver transplantation/liver-related mortality in PBCAIH patients

2.2.4 UDCA单药与联合治疗对非肝硬化PBC-AIH患者不良事件发生率影响比较共11篇文献比较了不同治疗方案对非肝硬化PBC-AIH患者不良事件发生率的影响[4-11，14-16]，各研究间异质性较小（P=0.12，I2=36%）。采用固定效应模型合并分析，UDCA单药治疗与联合治疗对非肝硬化PBC-AIH患者不良事件发生率的影响比较差异无统计学意义（OR=0.63，95%CI=0.30～1.33，P=0.22）。

图4 UDCA单药与联合治疗非肝硬化PBC-AIH患者不良事件发生率比较Figure 4 Comparison of the effects of UDCA monotherapy and combination therapy on the incidence of adverse events in patients with noncirrhotic PBC-AIH

2.2.5 UDCA单药与联合治疗对非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化发生率的影响比较共6篇文献随访比较了不同治疗方案对对非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化发生率的影响[4-5，7-9，11]，各研究结果间异质性较小（P=0.33，I2=13%）。采用固定效应模型合并分析，结果显示，UDCA单药治疗与联合治疗对非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化发生率的影响比较差异无统计学意义（OR=1.31，95%CI=0.43～3.99，P=0.63），见图5。

图5 UDCA单药与联合治疗非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化发生率的影响比较Figure 5 Comparison of the effect of UDCA monotherapy and combination therapy on the incidence of liver cirrhosis in patients with noncirrhotic PBC-AIH

3 讨论

PBC-AIH是一种同时针对胆管上皮细胞和肝实质细胞的自身免疫性疾病，根据巴黎标准，诊断至少需满足PBC和AIH诊断标准中的两项。对于亚太地区，降低诊断标准中IgG的界限值可提高诊断率，从而早发现、早治疗[20]。因此，目前对于PBC-AIH的定义仍不够精确，或因地域不同存在一定偏差。治疗方案仍以熊去氧胆酸和或免疫抑制剂为主。有研究[21]发现，PBC-AIH患者肝脏相关不良事件的发生率，如门脉高压、消化道出血、肝衰竭、肝移植等高于单纯的PBC或AIH患者，熊去氧胆酸及免疫抑制剂的临床疗效似乎也更低。由于缺乏大型的随机对照试验，PBC-AIH的治疗仍具争议，考虑到界面性肝炎与胆管损伤并存的病理特点，熊去氧胆酸联合免疫抑制剂可能更有利减轻炎症因子引起的肝脏损伤。

本研究结果显示，熊去氧胆酸联合类固醇激素和或免疫抑制剂可明显提高PBC-AIH患者的生化指标复常率及改善肝脏纤维化程度，提高临床完全缓解率，利于稳定病情。进一步分析显示，联合治疗与熊去氧胆酸单药治疗非肝硬化PBC-AIH患者不良事件发生率比较差异无统计学意义。说明激素及免疫抑制剂的使用可能并不会加重患者的疾病负担。表明短期内熊去氧胆酸与免疫抑制剂联合治疗PBCAIH的临床疗效优于单独使用熊去氧胆酸。但熊去氧胆酸与免疫抑制剂联合治疗的长期疗效及安全性与熊去氧胆酸单独治疗相似。长期随访发现，肝移植或肝相关死亡事件的发生率与非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化发生率比较差异无统计学意义。多项研究对比了PBC-AIH与PBC患者的自然病程，发现前者的病情进展更快，肝硬化与门脉高压的发生率更高，且预后评分与治疗反应并不能预测PBC患者病程中重叠综合征的发生，对于PBC-AIH进展快的原因尚无法解释，可能与年龄、疾病严重程度、HLA表型相关，具体机制尚待进一步研究[22-23]。尽管PBC-AIH患者的肝脏组织学改变显示肝界面炎症较PBC更高，也是两者的鉴别点之一，但两者1～5年结局生存率相同，长期随访发现其10年生存率则明显下降。PBC-AIH患者熊去氧胆酸单药治疗效果欠佳需接受进一步免疫抑制剂治疗，随着时间推移，对免疫抑制剂依赖的可能性也更大[24-25]。这可能与PBC-AIH患者的自然发展史相关，熊去氧胆酸和/或免疫抑制剂只能短期内改善肝脏炎症及胆管损伤，但不能有效阻止疾病的长期进展。因此，有必要开发与研究新药物治疗自身免疫性肝病。目前针对抗IL-12/IL-23、TNFα、IL-17等各类靶点的生物制剂理论可对自身免疫性肝病患者发挥作用，但实际临床应用中疗效欠佳，仍需进一步改进与完善[26]。肝移植可能仍为终末期PBC-AIH的主要治疗手段，中位生存期与PBC或AIH相当，可超过10年，但复发率偏高[27]。

本研究不足之处有：对照组中的免疫抑制剂非绝对单一药物。由于存在偏倚和纳入研究的病例总数较少，缺乏大样本的随机对照试验，一定程度上影响了本研究结论的可靠性。

综上所述，熊去氧胆酸联合免疫抑制剂在提高PBCAIH患者的生化指标复常率及稳定或减少肝纤维化两方面明显高于熊去氧胆酸单药治疗，且不增加不良事件的发生率，但在肝硬化的发生率与肝移植/肝相关死亡事件的发生率方面无明显优势，上述结论仍需大样本、高质量的随机对照试验进一步证实。