原发灶切除+化疗与单独化疗治疗存在无症状、同时性、不可切除转移灶的结直肠癌患者的疗效对比——一项随机临床试验（JCOG1007；iPACS）

评论者：俞少俊（浙江大学医学院附属第二医院大肠外科，浙江杭州，310000；E-mail：jackda⁃vid1982@zju.edu.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.02.017

［文献来源］KANEMITSU Y,SHITARA K,MIZUSAWA J,et al.Primary tumor resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone for colorectal cancer patients with asymptomatic,synchronous unresectable metastases(JCOG1007;iPACS):a randomized clinical trial[J].J Clin Oncol,2021,39(10):1098-1107.

目的：关于在原发灶切除术（primary tumor resection，PTR）后进行化疗能否改善存在无症状的原发灶及同时性、不可切除转移灶的结直肠癌患者的生存情况，目前仍有争议。方法：本试验为关于PTR后进行化疗对比单独化疗治疗结直肠癌患者总生存（overall survival，OS）情况的Ⅲ期随机研究，入组患者（Ⅳ期）存在无症状的不可切除的转移灶，转移灶位于肝、肺、远处淋巴结或腹膜，数量为3个及以下。所采用的化疗方案在入组前已决定，包括mFOLFOX6+贝伐珠单抗或者CapeOX+贝伐珠单抗。主要研究终点是意向治疗人群的OS。

结果：纳入2012年6月至2019年9月接受治疗的165例患者作为研究对象，患者被随机分为两组，其中单独化疗组为84例，PTR+化疗组为81例。首次中期报告在2019年9月进行——在截至2019年6月5日入组的160例患者中，死亡病例数达到预期的50%（114/227），数据与安全管理委员会基于病例死亡率的情况建议提前终止研究。对已入组患者进行分析，中位随访时间为22个月，PTR+化疗组中位生存时间为25.9个月（95%CI：19.9～31.5），单独化疗组为26.7个月（95%CI：21.9～32.5），HR=1.10，95%CI：0.76～1.59，单侧P=0.69。PTR+化疗组有3例术后死亡病例。

结论：考虑到PTR+化疗并未能够相对单独化疗提供生存获益，因此对于存在无症状的原发灶及同时性、不可切除转移灶的结直肠癌患者而言，PTR不应再作为一项标准治疗。

【评论】对存在无症状的原发灶及不可切除转移灶的结直肠癌患者行PTR是否能取得生存获益一直存有争议，大部分研究认为对于此类患者而言全身控制更为重要，局部病灶仅在出现出血、梗阻、穿孔等并发症时才需要手术[1-2]，但也有一小部分研究显示原发灶切除不仅仅是避免可能出现的局部并发症，同时因为去除了肿瘤的源头，对转移灶的进展及其他部位的转移都有一定的抑制作用。目前NCCN指南及CSCO指南对于局部无症状的晚期肠癌还是遵循全身控制优先于局部处理的原则，建议全身治疗优先[3]。JCOG1007研究是全球第一项关于此问题的多中心、Ⅲ期随机对照研究，由38家中心参与，计划5年内纳入病例770例（α取0.05，检验效能设为75%），并随访3年。然而研究开始后历经5年4个月入组143例（18.6%），因此不得不在2017年修改临床试验方案，将入组病例调整为280例，检验效能降低至70%，最终由于该临床试验仍在进行当中已出现114例死亡病例，达到预期的50%（114/227）而终止。所以，该研究在研究设计的有关方面值得探讨：首先，以优效设计进行随机对照研究，同时设计置信区间及检验效能偏高，导致计划样本量大大增加，这是导致临床试验无法完成的主要原因；其次，对于晚期不可切除结直肠癌自然病程的估计显然不足，目前晚期不可切除结直肠癌中位生存时间约为30个月，该研究修改方案后计划8.5年内完成病例入组并随访3年，期间许多入组病例可能已经死亡；最后，由于计划样本量过大不得不修改初始研究方案，减少样本量，但是这也使得预期死亡病例数也相应减少，最终触发研究终止。笔者认为开展如此大规模的晚期结直肠癌多中心随机对照临床试验需十分谨慎，病例入组数量、参加的中心数量及患者生存时间应当充分估计。该研究在研究之初即可增加入组中心数量保证患者入组顺利，或者当进行至中期后病例入组不足时再增加入组中心数量而并非减少样本量，这样或可最终完成这项多中心Ⅲ期随机对照研究，回答这一争议问题。

JCOG1007研究虽然提前终止，但在入组的165例患者中，共有5例出组，5例未按照既定计划完成单独化疗，14例未按照既定计划完成PTR+化疗，其余患者按照方案完成，从这一结果角度来看，该研究临床治疗方案的实施和随访质量还是相当高的，因此该研究结果表明PTR+化疗组与单独化疗组的总生存情况比较差异无统计学意义（25.9个月vs.26.7个月）还是较为可信的。因此，对于存在不可切除的转移灶且原发灶无明显症状的结直肠癌患者不应贸然行手术治疗。近年来，术前肿瘤生物信息学评估开展得越来越多，即所谓“瘤品”[4-5]，术前所获取的大块标本也可作为一项重要信息源（例如用于建立PDTX药敏模型、进行肿瘤疫苗制备等），在某些特殊情况下，手术切除原发灶可能是一项好的选择[6]。