肠道菌群对心血管疾病患者合并焦虑抑郁影响的研究进展*

薛炳清，李春艳，朱 灿，2

(1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000；2.吉首大学附属第一医院，湖南 吉首 416000)

心血管疾病(Cardio Vacscular Disease， CVD)是全球性的健康问题.在全球范围内每年因心血管死亡人数多达1 600万，有统计结果显示占全球总死亡人数的30%[1]，冠心病已经被证实常常伴有焦虑、抑郁障碍，单从抑郁症讲，全球大约有3亿5 000万人受抑郁症的困扰[2-3]，预计到2030年成为全球经济负担的第1位[4].在胡大一教授的推广下，目前双心医学已经正式形成了一门由心脏病学和心理学交叉并综合的学科，尽管“双心门诊”“双心查房”等医疗模式相继出现，但临床治疗中相当一部分双心疾病患者的治疗效果欠佳，因此探索新的治疗模式成为了目前许多临床一线工作者探讨的话题.肠道菌群是抵御病原体和外部致病因素的重要保护系统，其能够通过“脑-肠轴”(microbiome-gut-brain axis)，不仅可能导致心脏器质性疾病，而且可能引起精神心理疾病的出现，因而以肠道菌群作为治疗靶点可能为治疗双心疾病患者提供新的参考依据[5].

1 肠道菌群组成及生理作用

人体肠道内含有多达(10～100)万亿之多的微生物，包括拟杆菌门、硬壁菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和疣微菌门等6种[6]，不同人群中因各种因素如激素水平、抗生素、饮食环境、营养导致肠道菌群组成和种类不同[7]，肠道菌群与胃肠道及其上皮分泌细胞和进入肠道的物质统称为肠道微生态系统[8].越来越多的研究表明，肠道微生物系统与肥胖、糖尿病、癌症、炎症性肠病、高血压和动脉粥样硬化等疾病相关，新一代基因测序技术和生物信息分析工具的高速发展可以让研究者们更全面了解肠道菌群的结构和功能[9].

肠道菌群可以通过各种信号分子对宿主产生影响，信号分子包括脂多糖(Lipopolywaccharides， LPS)和肽聚糖，其与肠道固有层免疫细胞表面的模式识别受体(Pattern Recognition Receptor, PRR)结合，刺激固有层免疫细胞产生炎症或抗炎症免疫应答[10]，特别是在肠道屏障功能受损的情况下，LPS和肽聚糖能与肠道内皮细胞边界上的脉管系统内的受体结合，从而触发多种下游信号传导途径[11]，导致炎症反应.

2 肠道菌群及代谢产物与CVD患者精神心理症状

“脑-肠轴”是由中枢神经系统、神经内分泌系统、神经免疫系统、交感神经、副交感神经分支、肠神经系统和肠道菌群组成的一种双向信息调节通路[13].肠道菌群通过消化食物产生大量的代谢产物，部分代谢产物能够通过一种类似人体免疫器官的方式作用于远处靶器官[14]，通过模式识别受体与宿主黏膜表面细胞的相互作用，刺激和引导宿主的免疫应答[15].有研究表明，肠道菌群及其代谢产物主要通过交感神经活性、促炎因子水平、神经递质影响、遗产因素4个机制导致CVD患者出现焦虑、抑郁症状.

2.1 交感神经活性

CVD患者的交感神经活性较常人强，而交感神经活动增强往往导致心血管不良事件，HPA轴也在交感神经作用下持续性激活，导致CVD患者血清中儿茶酚胺类物质上升[16]，醛固酮、皮质醇激素含量也增加，其中高水平的皮质醇会极大增加心血管死亡风险[17].有研究发现，在新生小鼠和母鼠分离模型中，应激会导致新生小鼠肠道疣杆菌减少和梭菌增加[18]，同时益生菌能够改变肠道通透性，降低大鼠血液中皮质醇水平，使高反应状态的HPA轴趋向正常，另外抗生素也能通过杀灭细菌的方式降低细菌降解产物LPS浓度，调节HPA轴的应激反应，减少抑郁行为[19]，但抗生素也能破坏部分肠道有益微生物，引起“脑-肠轴”功能障碍，增加抑郁症的发病风险[20].

2.2 促炎因子水平

研究发现，抑郁症患者体内白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、C反应蛋白(CRP)等促炎因子水平明显提高，促炎因子可刺激HPA轴，促进CRH的释放[21]，调节人体的应激反应，导致肠道菌群移位使细菌产物进入血液循环，促使促炎因子产生，进而作用于5-HT系统、HPA轴等，诱发抑郁障碍等行为[22].在动物模型中，无菌小鼠与匹配的无特定病原体小鼠相比显示出较低的焦虑水平[23]，促炎因子水平升高预示心血管不良事件风险增高，高水平的IL-6可使心血管死亡风险提高69%，高水平的CRP则使该风险提高1倍以上[24]，高水平的炎症反应同样可以加重焦虑、抑郁等心理问题，两者互为因果关系，导致病情呈恶性循环，因此常规治疗效果欠佳.

2.3 神经递质

神经递质大致可分为：氨基酸类、多肽类、生物胺和乙酰胆碱[25]，肠道菌群可以通过影响色氨酸和5-HT的稳定性及多样性的方式来影响大脑.由双歧杆菌和肠道乳酸合成的GABA是人体最主要的抑制性神经递质[26]，当脑部过度兴奋或焦虑时，GABA能起到“刹车”作用.有研究发现，将鼠李糖乳杆菌长期喂养大鼠，可导致GABA在中枢神经系统低下，而GABA功能低下与焦虑障碍、抑郁障碍相关[27].目前5-HT选择性再摄取抑制剂是治疗焦虑、抑郁障碍的主要药物之一，肠道菌群能调节体内皮质醇以及促炎因子的浓度，从而参与调节5-HT合成的前体物质色氨酸的代谢，在促炎因子的作用下，细胞内吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)活性提高，将色氨酸降解为犬尿酸[28]，而犬尿酸代谢途径的激活会抑制色氨酸向5-HT转变，突触间隙5-HT水平的降低是抑郁症发生的最主要原因之一，服用双歧杆菌可改善焦虑、抑郁症状，推测其能提高循环中5-HT前体色氨酸的浓度，改变5-HT水平，进而发挥改善抑郁症状作用[29].脑源性神经营养因子(BDNF)是由脑内的神经元、神经胶质细胞群、外周免疫细胞以及血管内皮合成[30]，能促进5-HT神经元的发育、分化及生长.前人在动物模型中，发现BDNF mRNA表达水平或BDNF蛋白水平降低会导致焦虑行为增加，经口服益生菌治疗后可恢复正常，说明BDNF与焦虑障碍之间存在一定的相关性[31].目前临床有以GABA及5-HT为靶点治疗抑郁症，并且取得了一定的效果，但仍需临床试验观察疗效及不良反应，相对而言，目前关于BDNF的临床研究较少.

2.4 遗传基因因素

目前已知的基因组单核苷酸多态性(SNP)如rs3917010(血管细胞间黏附分子1)、rs1324072(大麻素受体1)、rs216873(vWF)、rs3125(5-HT 2A受体)等[32]对于双心疾病的发展也存在一定影响作用，遗传基因导致的蛋白结构变化在药物治疗方面存在困难，但可通过干细胞移植途径进行干预治疗.

3 肠道菌群及其代谢产物对CVD的影响机制

肠道菌群通过糖分解和氨基酸代谢两种途径产生大量的三甲胺(TMA)、短链脂肪酸(SCFA)、胆碱、胆汁酸(BA)、吲哚硫酸盐(IndS)等代谢物质.而三甲胺-氧化物(TMAO)、胆碱和甜菜碱等与CVD的发生、发展密切相关[33].SCFA包括乙酸、丙酸和丁酸等可以为肠上皮提供能量，也可以作为信号分子参与代谢、免疫和炎症反应[34].笔者暂就肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化以及其他冠心病危险因素的影响机制展开阐述.

3.1 肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭的影响机制

目前对于心力衰竭(heart failure，HF)进行了大量的临床试验研究，治疗药物种类也逐渐增多，但根据流行病学调查结果，HF致死率及再住院率依然居高不下，早期治疗成了降低死亡率和改善预后的关键.有文献提出，肠道的结构、功能及肠道菌群在HF发病机制中起重要的作用，也就是“心衰-肠道假说”，该假说认为HF患者心脏输血量减少以及体循环的重新分布，导致肠灌注减少和黏膜缺血，进而肠道菌群易位及内毒素吸收增加，促进机体炎症反应，最终诱发纤维化及心肌收缩功能障碍[35].因此未来肠道功能的评估有望成为HF治疗的重要干预靶点.

HF患者中弯曲杆菌、志贺菌属、沙门氏菌、耶尔森氏菌和念珠菌等病原菌数量也发生明显的变化[36].Sandek等[37]发现，患者乙状结肠黏膜厌氧菌浓度较高，与抗LPS的IgA抗体的全身浓度呈正相关，在急性HF期间，与左心室相比，肝静脉中的LPS浓度更高，表明细菌从肠道迁移到体循环；目前认为低水平的肠源性细菌出现在血液循环中导致“代谢性内毒素血症”，这会加速HF发展[38].此外，HF患者血清中TMAO水平升高，与HF的发展和预后不良相关[39].国外对19 256名受试者的19项前瞻性研究进行荟萃性分析显示，TMAO水平的升高与不良心血管事件的发生相关[40].有研究对2 234名新发或进展的HF患者进行调查，发现TMAO水平与死亡率、再住院率呈显著相关关系[41]，因此对于受体介导的TMAO效应研究将会是控制早期HF的一个靶点.

3.2 肠道菌群及其代谢产物对高血压的影响机制

高血压(hypertension)是心血管疾病中最大的、独立的危险因素，肠道微生态与高血压存在双向作用的关系.

肠内分泌细胞中的甜味受体会增加钠葡萄糖共转运载体(SGLT1)的表达，刺激肠道对钠、葡萄糖的吸收，进而升高血压，而肠道内胰高血糖样肽-1(GLP-1)和生长抑素释放肽均可降低血压，此外可通过Roux-en-Y胃旁路手术科降低SGLT1活性进而控制血压.

高盐、高脂饮食会破坏肠道屏障功能，导致血压升高[11]，同时Na+-H+交换异构体3(NHE3)可刺激肠道对钠的吸收而增加血压，而激活肠道内钠离子感受器会加强肾脏对钠的排泄[42]，进而控制血压.

在高血压大鼠模型中，厚壁菌与拟杆菌比例显著增加[43]，说明肠道菌群与高血压之间存在一定相关性，对于难治性高血压，可采用连用抗菌药物方式降低血压[44].

肠道菌群的代谢产物可调节线粒体功能，脑脊髓液内的线粒体DNA片段可通过TGF-β介导的活化途径致神经炎症诱发高血压[45]，此外，肠道菌群产生的胆汁酸可通过增加假性醛固酮水平引起血压升高，而肠道菌群代谢产物SCFA能与肾脏、心脏、交感神经节和血管中的G蛋白偶联受体41(GPR41)、GPR43和嗅觉受体olf078等结合影响肾素分泌，改变血压水平[46]，在超重孕妇的血压体内发现丁酸丰度较高的Odoribacter菌属有利于对血压的调节[47].因此对肠道菌群代谢产物进一步研究，对临床血压的调控具有方向性指导作用.

3.3 肠道菌群及其代谢产物对动脉粥样硬化的影响机制

肠道菌群失调导致肠道屏障功能紊乱，致病菌、条件致病菌及其代谢产物均可侵入肠道黏膜，黏膜固有层的免疫细胞如Th细胞、γδT细胞、树突状细胞等对入侵的细菌及其代谢产物产生炎症反应而杀伤细菌[48]，这会导致死亡细菌释放的LPS入血引起内毒素血症，与吞噬细胞和血管内皮表达的TLR4结合，激发细胞前促炎因子释放损伤血管内皮，引起低密度脂蛋白(LDL)氧化血栓形成，最终导致冠状动脉与颈动脉粥样硬化斑块形成或脱落[49].前人给正常小鼠喂养富含胆碱食物后，发现小鼠血液中的TMAO水平极大升高，导致血管内皮泡沫细胞聚集，这也会促进动脉粥样硬化斑块形成[50].还有研究发现，在动脉斑块中存在类似肠道菌群的DNA，提示斑块中的细菌可能来自肠道[51].

3.4 肠道菌群及其代谢产物对其他冠心病危险因素的影响机制

肠道菌群与肥胖、糖尿病、血脂异常等冠心病危险因素密切相关.一项研究对169例肥胖和123例非肥胖白种成人肠道菌群进行基因对比，分析显示两类人群肠道菌群结构和部分细菌丰度存在差异，肥胖患者菌群丰度明显下降[52].其中阴沟肠杆菌B29被证实是一种既可产生内毒素又可引发肥胖的的肠道细菌[53].在使用广谱抗生素干预饮食诱导的超重小鼠后，小鼠的菌群结构发生改变且体重减轻[54].肠道中产丁酸细菌与糖尿病关系密切，前人对345例中国糖尿病患者肠道菌群DNA进行研究，发现2型糖尿病患者存在肠道菌群失调且致病菌数量大大增加[55]；另一项对145例欧洲女性糖尿病患者肠道菌群研究也显示，能产生丁酸的罗氏菌数量减少，而乳杆菌和链球菌的丰度增加[56]；Andreasen等研究发现，2型糖尿病患者口服嗜酸乳杆菌对患者胰岛素敏感性有保持作用[57]；另有一项研究显示，向代谢综合征患者移植瘦人粪便从而调节菌群失调，可以提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗[58].血脂方面，根据研究分析，肠道菌群及其代谢产物可能通过以下途径参与血脂调节：一是肠道菌群能够产生胆盐水解酶，将胆汁酸转化为次级游离胆汁酸，次级游离胆汁酸可通过G-蛋白偶联受体调节肝脏和脂质代谢[59]；二是TMAO可影响胆固醇的转运与代谢和胆汁酸水平，引起血脂异常以及粥样斑块的形成[60]；三是SCFA具有抑制肝脏脂肪合成酶的活性以及降低血清三酰甘油和胆固醇水平的作用[61].研究发现，肠道菌群中厚壁杆菌与拟杆菌是影响血脂变化的主要菌门，通过服用益生菌可以达到调节血脂的效果[62].基于此，明确和建立肠道菌群-冠心病危险因素-冠心病的关系网络将会成为今后研究的重点.

4 总结与展望

在心内科的疾病治疗中，由于传统的单纯医疗模式，临床医生在诊疗过程中常常会忽视精神心理因素导致的症状，造成大部分双心疾病患者预后和生活质量明显下降.随着对双心疾病治疗的深入研究，肠道菌群在双心疾病中病理机制逐渐被阐明，基于“脑-肠轴”的调节可能会成为双心疾病研究的新靶点.在焦虑症和抑郁症的治疗中，肠道菌群可通过HPA轴、炎症反应、神经递质和遗传等因素对焦虑、抑郁症状产生影响，益生菌及抗生素可以通过改变肠道菌群组成达到改善焦虑、抑郁症状.对于器质性心脏病，肠道菌群主要通过SCFA、胆汁酸、内毒素和多种细胞因子对HF、高血压、冠心病等患者产生影响.肠道菌群调节方式具有经济要求低、可操作性强的优势，因此，双心疾病治疗时在注重器质性心脏病治疗的同时应结合肠道菌群调节药物治疗，这对于双心疾病的防治能有更好的治疗效果，但由于肠道菌群数量庞大，作用机制复杂，其作用于心脏的具体机制尚未阐明，后续还需要深入研究肠道菌群与双心疾病之间的关系，明确菌群代谢产物与疾病发展之间的关系及可能的机制，通过肠道菌群实现人体代谢的调节将成为预防双心疾病的一种有效的手段.