氢分子医学在皮肤美容的应用进展

刘洋 徐慧 刘蔡钺 杨雅骊

【提要】 氢气(Hydrogen)是一种无色、无味、具有生物活性的还原性小分子气体。氢气对人体各个系统均有疾病治疗和预防作用，其作用机制与选择性抗氧化、抗炎、抑制细胞凋亡、调控基因表达、调节信号通路有关。本文就氢分子医学在皮肤美容中的应用进展进行综述。

氢气是一种无色、无味、具有生物活性的还原性小分子气体。作为自然界最简单的分子，氢气长期以来被生物医学界误认为是生理上的惰性气体而遭忽视。2007年，Ohsawa等[1]证实氢气对脑梗死具有显著的保护作用。这项研究迅速掀起了国际氢医学研究的热潮。此后，氢气作为一种新型医用气体，在医学领域的应用日趋广泛。

近年来的研究发现，氢气对各类疾病过程中的氧化损伤、炎症反应、细胞凋亡和血管异常增生等具有治疗作用，对缺血再灌注、电离辐射和过敏等多种疾病具有十分显著的干预疗效，已广泛应用于中枢神经、心血管、消化、内分泌、呼吸、泌尿、生殖、眼科、免疫、肿瘤等疾病的治疗和预防，且没有发现不良反应，但其具体的作用机制并未得到明确阐述。

1 氢医学的可能作用机制

1.1 选择性抗氧化作用

羟基(-OH)和过氧亚硝基(ONOO-)都是强氧化剂，能与核酸、脂质和蛋白质任意反应，可导致DNA断裂、脂质过氧化和蛋白质失活。氢气对羟基和过氧亚硝基有特异性清除作用，且不影响体内其他活性氧发挥正常生理学作用[1]。另外，氢气抑制各种氧化应激标志物的表达，如髓过氧化物酶、丙二醛、8-羟化脱氧鸟苷、8异前列腺素2 α、硫代巴比妥酸等[2-6]。

1.2 抗炎作用

氢气通过下调促炎症因子和炎症因子的表达，如IL-6、IL-1β, 肿瘤坏死因子α(TNF-α)[7-8]、细胞间黏附分子1[9]、高迁移率族蛋白b1(HMGB-1)、核转录因子(NF-κB)[10]和前列腺素E2[11]，从而抑制氧化应激所导致的炎症性组织损伤，保护和促进细胞组织的功能。

1.3 抑制细胞凋亡

氢气可通过上调抗凋亡和下调促凋亡相关因子来抑制细胞凋亡。其中，抗凋亡因子包括B细胞淋巴瘤(Bcl-)2和Bcl-xl；促凋亡因子包括Bcl-2相关X蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-)3、caspase-8和caspase-12[12]。氢气还可通过特定的信号转导来进一步抑制细胞凋亡，加速损伤组织的修复。

1.4 调控基因表达

氢气可直接或间接诱导不同基因的表达，如核转录因子-κB(NF-κB)[13]、c-Jun、氨基末端激酶(JNK)[14]、增殖细胞核抗原(PCNA)[15]、血管内皮生长因子(VEGF)[16]、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)[17]、肌酸激酶(CK)[18]等。

2 氢医学的给药途径

目前，已报道的几种方便有效的氢医学给药途径，包括吸入、富氢水泡浴、口服、富氢生理盐水静脉滴注等，结合各种原发疾病的特点，进行了多种给药途径的尝试和观察，也获得了一些良好疗效。氢医学在皮肤科的应用，几乎包括以上各种给药途径，但每种治疗方式也都各有利弊，需结合疾病本身特点和患者年龄等情况，给予综合考虑和选择。

2.1 吸入

吸入氢气时通常采用面罩或鼻管，含氢浓度不超过4%。这种给药方式快速、直接，适用于急性氧化应激，但不宜连续使用。

2.2 湿敷、泡浴、口服

富氢水是在常温常压下将氢气溶解于水中，浓度达到1.6 mg/L以上，湿敷、泡浴富氢水可经皮肤吸收，随血流分布到全身，可用于局部治疗。口服富氢水方便、安全、易携带，但无法准确掌握吸收剂量。

2.3 静脉输入

富氢注射液是将氢气高压(0.4 MPa)溶于生理盐水6 h，以达到饱和浓度后制备而成。有效治疗氢浓度用气相色谱法检测，需达到0.6 mmol/L以上。输注富氢注射液能准确控制氢气剂量[19]。

3 氢医学在皮肤疾病和皮肤美容医学中的应用

3.1 感染性疾病

3.1.1 细菌性疾病

Yang等[20]观察了2例寻常型天疱疮患者，因长期使用激素，在激素减量过程中发现多处溃疡，并先后培养出克氏枸橼酸杆菌、互隔交链孢霉、金黄色葡萄球菌以及嗜水气单胞菌。采用富氢水湿敷(氢含量1.6 mg/L)1 h，每日2次。治疗1周后，多处溃疡明显好转，10周后溃疡愈合。复查皮肤创面，发现真菌镜检、细菌、真菌培养均阴性，说明富氢水局部湿敷能加速多种条件致病菌引起的皮肤溃疡的愈合。

3.1.2 病毒性疾病

2012年，Ono等[21]报道了含氢的葡萄糖电解质注射液在1例左面部带状疱疹患者中的应用。患者临床表现为左颊部和额部红斑、水肿、溃疡、疼痛，伴左侧上睑下垂、无法睁眼和张嘴。在常规抗病毒、止痛治疗的同时，给予每日含氢的葡萄糖电解质注射液1 000 mL治疗。连用3 d即见左面部红斑、水肿、疼痛均有明显改善，同时可以睁眼张嘴。连用6 d后患者可正常饮食，皮疹结痂且疼痛感消失。为进一步研究可能的作用机制，在带状疱疹后神经痛的大鼠模型上给予腹腔注射富氢液10 mL/Kg，每天2次，连续7 d，结果发现大鼠体内多种炎症因子TNF-a、IL-1、IL-6的水平明显降低，考虑可能与富氢液激活自噬，从而减轻大鼠的机械痛敏有关[22]。

3.2 特应性皮炎

特应性皮炎(AD)是一种以免疫反应受损为特征的过敏性炎症性皮肤病。研究认为，Th1和Th2细胞因子及促炎因子(如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、p70、GM-CSF、TNF-a等)在其发病机制中的重要性[23]。虽然目前尚无富含氢的饮用水用于特应性皮炎患者治疗的临床报道，但有口服富氢水抗过敏的临床报道[24]。Ignacio等[25]使用NC/Nga雄鼠构建AD动物模型，研究富氢水对特应性皮炎的影响。该研究分别使用富氢水喂养11只及纯净水喂养9只有轻度特应性皮炎皮损特征的实验小鼠，并用纯净水喂养9只无特应性皮炎皮损特征的小鼠，作为空白对照。结果发现喂养4周后，富氢水组小鼠的特应性皮炎严重程度评分明显低于纯净水组，并且富氢水组特应性皮炎皮损区的经皮流失水分、活化调节因子、肥大细胞浸润、IL-1β和IL-33释放均明显减少，表明富氢水在AD患者临床治疗中具有良好的应用前景。

3.3 药疹

Ono等[21]报道了1例增强CT检查后出现面部红斑、灼热的病例，怀疑造影剂过敏，予复方甘草酸苷注射液治疗未见缓解，并且开始出现发热(38.5 ℃)、头痛和恶心。给予富氢的生理盐水注射液500 mL治疗。输液后30 min患者即见左面部红斑消退，1 h后全面部红斑好转，体温下降，并且没有反复。同时，Ono等[21]曾报道1例动脉瘤破裂昏迷患者，出现多系统感染，予抗生素和抗惊厥等多种药物治疗后出现红斑水疱，怀疑Stevens-Johnson综合征。因患者自身有血小板减少和真菌感染，无法系统使用糖皮质激素，且外用糖皮质激素和抗真菌药膏后未见缓解，因此尝试给予每日2次富氢的生理盐水注射液500 mL静滴治疗。连用3 d后患者皮疹明显改善，体温恢复正常。连用1周后皮疹基本消失。随访4个月未见复发。

3.4 放射性皮炎

大鼠放射性皮炎模型的相关研究发现，氢气对急性放射性皮炎有加速伤口愈合的作用，且含氢气浓度越高，愈合时间越短[26]。Zhou等[27]发现在放疗前，大鼠预先吸入含氢气体HCG(氢气：1.3%，氧气：20.8%，氮气：77.9%)，气体流速为2 L/min，共计2 h/d，可以显著降低X射线照射皮肤区域氧化损伤的严重程度和细胞凋亡反应；在放疗后吸入HCG，则能促进大鼠X射线照射所致皮肤损伤的愈合。该实验提示HCG可用于临床放疗过程中的皮肤预防防护，其机制可能与富氢水减少氧化应激所致的细胞毒性、抑制表皮角质形成细胞的凋亡和促进生长因子表达有关。

3.5 红斑鳞屑性疾病

Zhu等[28]采用富氢水洗浴治疗41例银屑病患者。洗浴8周后，治疗组银屑病面积与严重性指数评分(PASI)明显低于对照组。与基线相比，富氢水治疗组中PASI改善达75%以上有24.4%的患者，而对照组仅有2.9%；富氢水治疗组中PASI改善达50%有56.1%的患者，而对照组为 17.7%。同时，患者自觉瘙痒明显缓解。Ishibashi等[29]报道了3例寻常型银屑病伴银屑病性关节炎的患者，根据患者自身情况调整给氢途径，序贯给予3种不同途径的给氢治疗方法：静脉滴注含氢生理盐水(浓度为1 mg/L)、吸入3%氢气1 h、饮用富氢水500 mL(浓度为5～7 mg/L)，每日1次。经过数月治疗后，3例患者的PASI和类风湿关节炎患者病情评价(DAS28)评分均有明显降低，瘙痒明显缓解。并且TNFα、IL-6和IL-17均有不同程度的下降，与治疗前相比差异有统计学意义。提示氢治疗银屑病有效，但其疗效可能与给药方式并无相关性。因此，未来需要更多大规模的临床试验来进一步验证其疗效。

3.6 皮肤肿瘤

氢用于恶性肿瘤的治疗已经被广泛报道。Chen等[30]对82例Ⅲ期和Ⅳ期癌症患者进行了4周的“氢吸入”治疗，并使用“现实世界证据”方法进行前瞻性随访研究。结果显示接受吸入氢治疗4周后，呼吸、食欲、疲劳和失眠均有明显改善，核心生活质量问卷评分上升。在接受治疗后3个月，有36%的患者肿瘤标志物表达下降，其中肺癌患者肿瘤标志物下降的比例最高，达到75%。在影像学表现上，83%的Ⅲ期和48%的Ⅳ期患者肿瘤得到控制。在皮肤黏膜的恶性肿瘤方面，Dole等[31]进行了1项高压氢治疗鳞状细胞癌动物模型的研究，发现患有皮肤鳞状细胞癌的小鼠，在连续吸入2周的高压氢气(氢气：97.5%，氧气：2.5%)后，小鼠肿瘤体积明显缩小，由此证明高压氢治疗对皮肤恶性肿瘤有效。2008年，Saitoh等[32]通过体外实验，证明使用中性的富氢电解水可抑制人HSC-4舌癌细胞的集落形成效率和集落大小，也可抑制人HT-1080纤维肉瘤细胞的生长和迁移能力。2009年，Saitoh等[33]进一步报道了增强的铂胶体含氢水对人HSC-4舌癌细胞的集落形成和大小的抑制作用，但对正常上皮细胞生长无明显影响。

3.7 皮肤再生

动物实验显示，皮瓣移植后使用富氢水可有效减少大鼠皮瓣的缺血再灌注损伤。周文珍等[34]在72只实验大鼠背部制作了9.0 cm×1.5 cm矩形随意皮瓣。随机分成实验组、对照组，每组36例。在术前2周至处死期间，任其自由饮用富氢盐水(氢浓度0.73 mmol/L，实验组)或生理盐水(对照组)。随后，分别在术后即刻和术后1、3、7 d时，观察皮瓣存活情况，并取皮瓣中、远端组织行组织病理学检查。结果显示，饮用富氢水的实验组大鼠，其近蒂部、中部组织的血流量明显升高，皮瓣存活率明显高于对照组，说明富氢水对超比例随意皮瓣的缺血再灌注损伤具有明显的保护作用。

同时，氢气对褥疮和烧伤创面也有显著的治疗作用。Li等[35]对22例长期卧床且无法自主进食的褥疮患者，通过胃管辅助摄入富氢水，每日给予600 mL富氢水(含氢浓度：0.8～1.3 mg/L，氧化还原电位：-602 mV至-583 mV)，结果发现富氢水能显著加快褥疮愈合。其作用机制可能与真皮内Ⅰ型胶原蛋白合成，或角质形成细胞线粒体还原活性增强有关。随后，Wang等[36]也成功建立烧伤后大鼠动物模型，在烧伤后6～24 h内，对于延迟复苏的实验对象分别经股静脉注射林格氏液或富氢生理盐水(氢浓度≥0.6 mmol/L)，剂量为4 mL/Kg。结果显示，所有股静脉注射林格氏液的大鼠在5 d内死亡，平均存活2 d，而注射富氢生理盐水者的平均存活时间为9 d。证明富氢生理盐水能明显抑制烧伤后的炎症反应，降低死亡率，这可能与氢作为选择性抗氧化剂可以渗透到细胞膜上，并在细胞内清除超氧阴离子自由基(O2)和过氧化氢等自由基有关，而后者可通过上调转录因子核因子κb(nf-kb)促进多种炎性细胞因子的转录和翻译而导致额外的组织损伤。

3.8 皮肤美容

3.8.1 光老化

长期紫外线照射，尤其是中波紫外线能到达皮肤真皮层，使真皮层的成纤维细胞受到严重的氧化损伤，从而产生皱纹、皮肤松弛、毛细血管扩张、皮肤色素不均匀等。对原代人成纤维细胞给予不同强度的中波紫外线照射，发现随着照射强度的增加，细胞增殖活力显著降低。给予不同阶段的氢气处理，可以减轻中波紫外线导致的细胞增殖抑制作用，增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，减少脂质过氧化产物丙二醛和8-异前列腺素2α的水平，从而保护细胞，减少损伤；且与氢气后处理相比，氢气预处理则有更好的保护作用[37]。

Kato等[38]观察了6位健康志愿者，每日使用富氢电解温水(溶氢量0.2～0.4 mg/L，氧化还原电位-741 mV，41 ℃)沐浴，持续3个月后，发现可显著减少颈背部皱纹。该作用可能与氢气有效清除活性氧、促进Ⅰ型胶原蛋白合成，从而抑制UVA诱导的皮肤损伤有关，表明富氢电解温水可广泛用于日常皮肤护理。

3.8.2 烧伤后色素沉着

王锦玲等[39]对67例烧伤后面部色素沉着患者随机使用富氢水和生理盐水湿敷进行对比研究，采用富氢生理盐水(氢浓度0.72 mmol/L)浸浴的治疗组，每天3次湿敷面部，每次30 min，连续30 d。结果显示，与生理盐水对照组相比，富氢水治疗组患者的烧伤后色素沉着基本消退，临床效果显著。

综上所述，氢气是一种具有重要生物活性的气体分子, 氢气给药是一种很有前途的治疗选择，在各系统的疾病防治方面有大量应用，且未发现明显毒副作用。但是，目前大部分相关实验仍停留在动物模型和小样本临床试验的前期探索，且研究重点主要侧重于氢气防治疾病的现象观察层面, 对其作用机制研究甚少，需待未来更为深入的研究。