重复经颅刺激治疗酒依赖患者的研究进展

王瑞川，范小荷，杨卫边，孙 丹

(1.牡丹江医学院;2.牡丹江医学院附属红旗医院精神心理科，黑龙江 牡丹江 157011)

近些年来，随着我国经济发展，酒生产量及人均消耗量均有明显增加，由此造成酒依赖住院率也随之增加，酒依赖的增长率明显提高，引起急性酒中毒等精神障碍。在治疗酒依赖方面，临床常用以地西泮为首的苯二氮卓类药物治疗等[1]。虽然这些药物用于酒精依赖的治疗，经过长期临床应用，疗效得到肯定，但是药物副作用大。而 Klomjai W等在2015年论述了重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种新型无痛的非侵入式物理治疗，治疗脑部疾病有了突破性进展，可以用于治疗精神疾病，取得较好临床效果[2]。Makani R等人在2017年论证了rTMS对于酒依赖患者有较好疗效[3]。所以我们重点介绍与rTMS治疗酒依赖疗效相关的机制、影响因素、临床应用和展望。

1 rTMS治疗酒依赖的可能机制

rTMS是1985年是 Berker等人发明的[4]，一种间接和非侵入性的方法，通过产生穿过头皮的磁场的导线线圈来诱导运动皮质兴奋性的变化[2]。rTMS的基本原理是，磁脉冲畅通无阻地进入大脑，使磁线圈下区域的神经元去极化，从而在与刺激部位连接的网络中发挥远程效应。

1.1 改变γ-氨基丁酸水平酒依赖患者中，酒精作用机制很关键。酒精通常增强环状配体门控离子通道(LGIC)，例如，γ-氨基丁酸(GABA)。部分文献显示，酒精能正向调节GABA的传递。相反，另有文献显示，酒精改变了这些不同类型的“音调活跃”神经元的活动,抑制了中脑GABA能神经元的放电。 rTMS调节大脑中各种神经递质和神经调节剂的水平，如γ-氨基丁酸(GABA)，维持兴奋性神经递质和抑制性递质之间的平衡。并且rTMS还促进神经元中γ-氨基丁酸(GABA)的释放。另外，运动皮质上的rTMS已被证明可以增强健康个体中γ-氨基丁酸(GABA)介导的抑制性神经传递[5]。

1.2 改变甘氨酸水平有证据表明，酒精可以增强甘氨酸能“音调”或稳态受体激活[6]。甘氨酸能系统，因为它与几种酒精诱导的效应相互作用。越来越多的证据表明，以甘氨酸能系统为目标可能会干扰酒精消费和酒精复发。Vengeliene V等人的研究中，阻断GlyT1不仅减少了酒精，而且还减少了线索诱导的水反应。这可能表明GlyT1阻滞剂对刺激-奖赏学习有更普遍的影响，证实甘氨酸能系统确实参与了复发的饮酒[7]。Clarke RB等人的已经证明甘氨酸受体可以调节中皮质边缘多巴胺能系统的活性，而rTMS能对甘氨酸和GABA转运体基因进行调节。

1.3 改变皮质兴奋性水平研究发现，酒精会引起皮质兴奋性降低。皮质兴奋性增加常与兴奋性神经递质系统(如谷氨酸传递)的增强有关。低频rTMS对皮层兴奋性的有抑制作用。研究普遍认为rTMS通过调节皮层兴奋性和改变脑内神经递质水平而对不同的疾病起到治疗作用。频率依赖性rTMS可能双向调节兴奋性谷氨酸系统，影响皮层兴奋性，最终发挥其治疗作用。我们推测rTMS可能通过提高脑内GABA水平发挥作用，进一步调节皮层兴奋性[8]。

1.4 调节大脑的可塑性大脑的可塑性有几种类型。最重要的原型之一是上世纪70年代由Bliss和Lomo发现的，被称为长时程增强(LTP)，可以描述为强直刺激后突触效率的长期持续增加[9]。另外，酒精对大脑可塑性作用，可能涉及到对突触可塑性的影响，包括长期抑制(LTD)和长期增强(LTP)，早期接触乙醇后LTP和LTD受损。此外，Blaine SK等人研究发现，酒精对微电路的急性和慢性影响可以帮助揭示突触局部控制的变化，这些变化会改变大脑关键区域的输出。酒精也会影响大脑中纹状体的可塑性，例如，急性乙醇应用阻断了长时程增强(LTP)，并对长时程抑制(LTD)有不同的影响。越来越多的证据表明rTMS通过促进大脑的可塑性来调节大脑的可塑性[8]。

1.5 调节下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴酒精直接刺激下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴，并影响下丘脑外、边缘前脑和内侧前额叶(PFC)回路中的糖皮质激素受体，这有助于酒依赖的发生及其严重程度、慢性化和复发风险的进展。具体地说，酒精引起的HPA轴对压力和酒精信号反应的改变可能作为感觉间的生理信号，促进影响酒精动机的条件反射机制。

rTMS通过减少bax的产生，恢复下丘脑-垂体-肾上腺轴的平衡。另有试验者发现，一次真正的左侧DLPFC HF-rTMS治疗显著影响了试验应激女性的HPA系统敏感性，导致皮质醇水平下降[10]。

2 与rTms疗效相关的因素

2.1 刺激部位Tik M等研究的结果表明，在一种无偏见的、安慰剂对照的大样本方法中，作者以一种公正的方法清楚地证明，左侧背外侧前额叶区脑区(DLPFC)之上的rTMS调节特定网络内的功能连通性，该网络通常与精神障碍中的注意力、情绪和奖励处理以及功能障碍相关。这有力地表明rTMS可以用来特异性地靶向涉及神经精神疾病的皮质下结构。从更广泛的角度来看，这也表明DLPFC rTMS的治疗机制确实依赖于调节中皮质边缘网络。这项研究表明了使用rTMS治疗以前使用的更广泛的疾病的机制基础。而且rTMS左侧DLPFC具有高度的特异性[11]。DLPFC的神经调节也已经证明以中等效果减少渴望的感觉。Bellamoli E 等人发现DLPFC似乎是治疗酒精依赖的一个很好的靶区，因为它可以增强认知控制功能，同时也可以影响纹状体功能和减少渴望的感觉。在刺激左右侧DLPFC方面，Mishra BR等人研究报告发现一项刺激右侧DLPFC可以减少了渴求[12]。而Gay A等的研究表明，在左侧DLPFC上进行rTMS治疗可以减少患者的渴求[13]。

2.2 刺激次数Mishra BR等人对酒依赖患者在右侧DLPFC上实施每天10次的rTMS治疗。在最后一次活动或假rTMS治疗4周后，再次记录ACQ-NOW评分。结果显示，与假刺激相比，接受主动rTMS治疗的患者的渴求评分明显降低。

2.3 刺激频率低频刺激(<1 Hz)对大脑有抑制作用，而高频刺激(>5 Hz)对大脑有兴奋作用。在大多数低频rTMS研究中，刺激频率通常设置为1 Hz，不同研究的刺激强度和脉冲数各不相同[2]。高频rTMS(5～25 Hz)被认为可以增加大脑皮层的兴奋性。Mishra BR等人采用前瞻性、单盲、假对照研究方法，对45例酒依赖综合征患者进行前瞻性、单盲、假对照研究，结果显示高频重复经颅磁刺激(RTMS)缓解酒依赖患者的临床表现，证明高频rTMS可以作为一种有效的策略，减少酒精依赖的渴求和随后的复发[12]。Herremans SC等人研究结果也表明，接受治疗的酒精依赖患者中，HF-rTMS会话可以稳定执行控制任务中的认知表现，改善酒精依赖患者的注意力过程[14]。另外，临床低频rTMS试验中,低频rTMS能明显改善酒依赖患者预后。最后，Simonetta-Moreau M 等人发现，rTMS引起的后遗症取决于刺激频率和刺激期的持续时间[15]。

2.4 刺激持续时间有研究者在重复经颅磁刺激部位在患者双侧背外侧前额叶区脑区，刺激时间2 s，间歇28 s，单侧刺激总时 长为15 min，每周治疗5 次，连续治疗2 个月，酒依赖患者预后得到改善[16-17]。另外刺激时间1 s，序列间隔3 s，每次治疗的时间为15 min，1次/d，连续治疗21 d，结果显示治疗很好地改善住院酒依赖患者渴求、认知损害及稽延期情绪障碍[18]。另外，rTMS引起的后遗症的持续时间似乎与刺激的时间长短平行变化。刺激时间越长，后遗症持续时间越长[2]。

3 rTMS在酒依赖中的临床应用

3.1 减少渴求渴求可能代表了神经内分泌耐受性和中皮质敏感化的相关标志，这是从使用到滥用和酒精依赖的过程的基础。马梦颖等人研究，使用前瞻性、单盲、伪刺激对照研究方法依据DSM-IV招 募了22个具有酒精成瘾症状，且其临床酒精 戒断评 估问卷评分小于8分的被试 ，经过严格筛选标准入组，通过重复经颅刺激治疗，结果显示左侧背外侧高频重复经频磁刺激具有潜在的 降低酒依赖者的渴求的作用[17]。Bellamoli E 等人发现使用rTMS治疗酒依赖可以减少渴求并且增强认知控制能力。Mishra BR等、Gay A等人通过使用rTMS刺激不同大脑部位来治疗酒依赖，结果均显示可以减少患者渴求。

3.2 缓解焦虑抑郁状态如前面研究显示，刘雷等人在重复经颅磁刺激部位在患者双侧背外侧前额叶区脑区，首先对左侧脑区进行刺激，后刺激右侧脑区，治疗后观察组负性情绪评分、复饮率均低于对照组，组间差异存在统计学意义(P<0.05)，证明rTMS能缓解酒依赖患者的焦虑抑郁状态。张光勇[16]等人对于低频rTMS研究中发现，对酒依赖患者给予低频rTMS治疗后，患者HAMA和HAMD-17评分均较治疗前低，提 示低频 rTMS 可能有助于改善酒依赖患者急性戒断 后的焦虑抑郁情绪。另外，Mishra BR等人研究发现，右侧背外侧前额叶高频rTMS对酒依赖有明显的抗抑郁作用[12]。

4 展望

目前大量研究证实，重复经颅磁刺激在酒依赖的治疗中，安全性得到验证，也获得了良好的疗效，相比于药物治疗，其作为非侵入性治疗措施，副作用相对较低，在临床取得一定效果。但是，在可以查询的文献中，我们发现，其治疗酒依赖机制仍未确定。在影响因素中，在刺激部位的寻找中，假刺激部位排除不完全，与左侧DLPFC相比，它会导致不同于rTMS的体感效应，因为它距离rTMS可以共同刺激的面部肌肉更远。此外，rTMS在顶点上会产生更对称的听觉感觉。因此，与真性刺激相比，假刺激期间的注意力和相应的网络连通性可能有所不同[11]。希望以后能找到更准确科学的方法确认rTMS起效部位。在刺激频率中，HF-rTMS可增加脱毒后复发率，有必要进行大样本的安慰剂对照研究[19]。另外，入组试验者样本量偏低，结果存在偏倚。重复经颅磁刺激治疗酒依赖的应用还需进一步研究探索。