难治性糖尿病黄斑水肿治疗策略的研究进展

宋潇宇，朴天华

(1.牡丹江医学院;2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

约有7%的糖尿病(diabetic retinopathy，DR)患者会出现黄斑水肿(DME)，从而导致不同程度的视力丧失[1]。在过去的十多年中，DME的治疗方法有了很大的发展。血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂因在临床试验中展现出显著的疗效，已取代黄斑激光光凝成为DME治疗的首选[2]。虽然抗VEGF药物在大多数病例中都表现出良好的消退水肿和提高视力的效果，但对传统抗VEGF药物治疗无明显疗效的难治性DME并不少见。部分研究指出，在DME患者中，难治性DME的患病率可高达50%，这表明在DME的治疗方案上还有大量探索空间。本文将回顾前人的研究，总结难治性DME的病理生理学机制以及相关治疗方案，探索更为有效的治疗策略。

1 难治性糖尿病黄斑水肿的病理生理学机制

难治性糖尿病黄斑水肿的具体定义常因研究而异，但通常将其定义为经过至少3个月的规范治疗后，光学相干断层扫描(Optical coherence tomography，OCT)下显示黄斑中心凹厚度(central subfield macular thickness,CSMT)下降幅度<10%的病例[3]。糖尿病带来的高血糖状态会损伤视网膜毛细血管，导致毛细血管内皮细胞间的紧密连接受损、周细胞丢失、基底膜增厚，破坏血-视网膜屏障，进而导致液体从视网膜毛细血管渗漏到黄斑。与液体渗漏同时发生的还有部分血浆蛋白漏出与积累，久之会导致囊性液体聚积，改变视网膜正常结构，不正常的视网膜结构将导致视网膜的功能受损，而当这些改变累及黄斑中心凹时，会出现更为明显的视力下降。导致DME的发生和进展的生化途径有多条，包括VEGF、细胞间粘附分子(Intercellular Adhesion Molecule,ICAM)-1、白细胞介素、色素上皮衍生因子、表皮生长因子、转化生长因子β、基质金属蛋白酶、胎盘生长因子(Placenta Growth Factor，PLGF)和其他几种细胞因子的上调。上述途径中，一般而言，最早发生的病理生理改变通常是白细胞对内皮细胞的粘附和随之而来的急性炎症，这会导致内皮细胞死亡、血-视网膜屏障破坏和血管渗漏[4]。而有研究表明，在DME发病的早期，VEGF也起到了非常重要的作用。传统的几种抗VEGF药物由于在控制涉及黄斑中心的DME方面表现出卓越的疗效[2]，所以取代了激光光凝成为治疗DME的一线疗法。

慢性炎症在难治性DME的发生发展中扮演着更重要的角色[5]。慢性炎症介质如单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)与处于级联反应早期阶段的介质如VEGF相比，在难治性DME中发挥着更主要的作用[3,6]。氧化应激不仅仅作用于DME的早期阶段，在慢性难治性DME中也发挥着重要作用。氧化应激在导致细胞大分子损伤、产生细胞毒性效应的同时，还会产生活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的积累，产生更多的ROS，导致细胞微环境的持续恶化。此外，高血糖诱导的高氧化应激反应和由此产生的大量活性氧簇激活了包括多元醇、氨基己糖、蛋白激酶-C等物质的有害代谢途径，同时还导致了蛋白水解酶的异常降解和线粒体功能障碍。视网膜神经元变性和胶质细胞增殖是DME病变的一个重要组成部分，该过程可在水肿发生之前就开始，并随着时间的推移而继续进展，最终导致慢性DME患者的光感受器丧失[7]。由于上述多种互不相同但又相互关联的生化途径在介导慢性DME中有着协同作用，加之皮质类固醇针对其中一些途径良好的抑制作用，许多医生将皮质类固醇用作DME的二线治疗[6]。

除上述多种机制外，还存在其他参与DME发生发展的病理生理学变化。包括长期的黄斑缺血引起的VEGF增多，以及由于玻璃体对黄斑的牵引，视网膜内的静水压下降，使得液体从血管内到血管外流动等。此外尚有研究注意到，难治性DME患眼视网膜中长期的氧化应激和水肿会对视网膜结构造成永久性的破坏，导致不可逆的视力下降。综上所述，难治性DME是多因素导致的，且会导致视力不可逆的下降。因此确定每个致病因素的主次，尽早而准确地选择针对性的治疗方案，在处理DME时相当重要。

2 难治性糖尿病黄斑水肿的治疗选择

2.1 换用不同的抗VEGF药物多种抗VEGF药物之间在分子结构与作用靶点上的差异，是切换使用抗VEGF药物的理论基础。雷珠单抗(Ranibizumab)是重组人源化单克隆抗体IgG1的Fab小片段，能结合和抑制VEGF-A的所有异构体，缺少Fc干。贝伐单抗是一种全长重组人源化单克隆抗体，能结合和抑制VEGF-A的所有异构体，并带有Fc茎和两个Fab区，因此每个分子有两个VEGF结合位点，而雷珠单抗每个分子只有一个结合位点。这两种制剂在玻璃体内的半衰期相似，雷珠单抗与VEGF结合的亲和力略优于贝伐单抗。在体外实验中，雷珠单抗抑制血管内皮生长因子介导的内皮细胞增殖和有丝分裂的效果优于贝伐单抗，但在临床试验中出这两种药物并未展现出明显的优劣[8]。阿柏西普是一种重组融合蛋白，由血管内皮生长因子受体-1(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR-1)和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的胞外结合域组成，并与人IgG1分子的Fc结构域融合，能与VEGF-A的所有异构体结合并抑制VEGF-A的所有异构体，同时也抑制VEGF-B和胎盘生长因子(PLGF)。阿柏西普的结合能力要高于雷珠单抗与贝伐单抗，同时拥有稍长于雷珠单抗的眼内半衰期[8]。有学者研究评估了当使用贝伐单抗控制DME不佳时改用雷珠单抗的疗效，患者的视力在更换药物后的第3个月和6个月分别增加了6.4个字母和8.8个字母(snellen视力表)，黄斑中心厚度(CSMT)在3个月和6个月分别减少了113 μm和165 μm，这表明雷珠单抗对贝伐单抗耐药的DME眼有好处[9]。在另一项回顾性研究中，Lim报道了对接受贝伐单抗或雷珠单抗6次注射而无效的难治性DME病例，在接受3次阿柏西普注射后反应良好，单次注射后CSMT从454 μm降至363 μm，末次随访时为324 μm，同时logMAR视力从0.37提高到0.42，最终视力明显好于转换前[10]。

2.2 皮质类固醇皮质类固醇类药物能减少VEGF合成和释放、减少白细胞迁移、减少几种促炎细胞因子和前列腺素的分泌、下调细胞间黏附分子(ICAM-1)的表达，通过增强视网膜内皮细胞血管紧密连接的屏障功能发挥抗水肿的作用，并在一定程度上保护视网膜神经和视神经。但由于存在引起白内障和青光眼进展的风险，故目前将皮质类固醇类药物作为DME治疗的二线药物，作为抗VEGF治疗无效的DME的主要治疗方法。可用于DME玻璃体内给药的药物包括曲安奈德、醋酸氟喹诺酮插入物和地塞米松植入剂。Zhioua等人采用回顾性研究，通过对雷珠单抗治疗6个月无效的DME患眼改用注射地塞米松，发现单次注射地塞米松植入物在1个月时平均提高了5.6个字母的视力，这在统计上具有显著性。视力改善持续到第9个月，与转换前相比，平均增加5.8个字母。CST的降低也是显著的，从1个月开始，效果持续到9个月，这表明植入物在难治性病例中的长期有效性[11]。但患者通常需要监测眼压，尤其是接受激素植入物4～8周左右[12]。地塞米松植入物也被报道对先前抗VEGF治疗失败的玻璃体切除眼的持续性DME有有效的治疗作用。在植入后1个月，视力从相当于Snellen的20/123提高到20/88，CSMT从456 μm改善到295 μm，并保持了3个月[13]。

2.3 激光已有许多研究尝试将黄斑激光光凝术用于治疗单独抗VEGF无效的病例。虽然与抗VEGF治疗预期视力提高程度相比，激光治疗对视觉的增益是有限的[14]，但其对于黄斑水肿的控制效果较为长久，因此可用于不可能频繁就诊和注射的患者，或是经过大量抗VEGF级类固醇注射治疗但仍有持续性DME的患者。

2.4 联合治疗DME发病机制的多因素的特点为联合治疗提供了理论基础[4]。据报道，贝伐单抗与曲安奈德联合治疗1年后，92%的患眼黄斑厚度得到稳定或改善，52%的患眼视力改善[15]。相较于曲安奈德，贝伐单抗在与地塞米松植入物联合应用治疗难治性DME的病例中实现了更显著的CSMT降低，但并未获得更高的视力改善[16]。在一项联合使用曲安奈德、玻璃体内注射贝伐单抗和黄斑激光光凝的研究中，联合治疗降低了原本对黄斑激光光凝无效的患眼的CSMT，但该疗法只能使研究开始时视力低于20/100的患者获得明显改善。

2.5 手术当DME合并有玻璃体黄斑牵拉的情况下，可采取玻璃体切除术联合或不联合内界膜剥离进行治疗，解除黄斑受到的牵拉，促进水肿消退。手术的结果在解剖学上通常是有利的，但对视功能的改善往往不尽如人意。而在非牵拉性的难治性DME病例中，手术可能带来的益处包括：手术中用较少的粘性生理盐水/房水取代了粘性玻璃体凝胶，高效地清除了聚积于视网膜处的VEGF和其他细胞因子，也使眼前段的氧气更容易到达缺血视网膜，从而减少了黄斑水肿。基于这些考虑，玻璃体切割术可被考虑用于内科治疗均无效的难治性DME病例[17]。

3 总结与展望

如前所述，虽然有多种不同的方案治疗难治性DME，但均存在不同的短板，激素维持效力时间过短，植入性激素又会带来较高的青光眼、白内障等风险；激光可以较为稳定地延缓DME的进展，但提升视力的能力有限，且无法很好地处理累及黄斑中心凹的水肿；手术通常被用于合并有玻璃体黄斑牵拉的患者，适用范围过窄。考虑到VEGF家族、PLGF等因子在DME进展中发挥的关键作用，一种能高效、广泛抑制这些因子的药物或许能为治疗这一疾病带来新选择。阿柏西普是一个115 kDa的重组蛋白，它将人VEGFR-1的第二个胞外区和人VEGFR-2的第三个胞外区与人免疫球蛋白IgG1的Fc部分融合，成为可溶性诱骗受体与人VEGF-A、VEGF-B和PLGF高亲和力地结合[18-19]。实验结果表明，阿柏西普与VEGF-A165的结合力几乎是雷珠单抗和贝伐单抗的100倍，阿柏西普独特的抗原结合(Fab)片段结构，有利于产生几乎不可逆的对相关炎症因子的结合。这些结构特征为阿柏西普在人体内发挥抗血管生成作用提供了分子基础[20]。

前人对DME分子机制的研究揭示了病变进程中视网膜内多种细胞因子的变化，这启发了医学界对VEGF抑制剂、皮质类固醇、激光、手术等疗法的应用。但由于DME发病机制的复杂性以及不容忽视的难治性DME的存在，临床治疗方案的选择也变得相当困难。由于持续存在的水肿会导致视网膜结构不可逆的破坏，因此如何在疾病早期尽快控制病情会是治疗的重点。VEGF在疾病早期发挥的关键作用确立了抗VEGF药物在治疗DME时的一线地位，但当患者因为各种原因使病情进入慢性期，多种炎症因子的介入使得单纯的抗VEGF治疗效果下降。或许新一代的融合蛋白类抗VEGF药物能凭借其对多种细胞因子更高的亲和力、更广的结合位点，能够在治疗难治性DME时表现出优秀的效果。当然我们应当辩证地看待各种疗法的优劣，通过积极推进DME发病机制研究，观察不同治疗方案的疗效，总结出最合理的治疗策略，给患者选择最恰当的治疗方案。使得糖尿病黄斑水肿患者的诊断、治疗更加精细化、个体化，以最终达到保存视功能、提高患者生命质量的目的。