低级别浆液性卵巢癌的治疗现状及进展

陈 琦,朱诚程,杨军文

(皖南医学院第一附属医院，安徽 芜湖 241000)

低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种罕见的上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian carcinomas，EOC)亚型，具有一种独特的病理和临床特征，其发病率约占卵巢癌的1.02%～3.64%，占浆液性卵巢癌(serous ovarian carcinoma，SOC)的4.7%[1]。但随着对LGSOC的不断深入研究，发现LGSOC和高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer，HGSOC)之间有不同的临床特征、生物学行为、分子通路及治疗方法。往往发生于年轻患者、对初始化疗敏感性低、总生存期长预后良好。目前缺乏 LGSOC 的大规模系统性研究，临床治疗大多基于回顾性研究。本文对LGSOC临床特征、治疗现状及进展进行综述，旨在提高对该疾病认识，进行规范化治疗达到改善患者预后。

1 疾病诊断及临床特征

目前LGSOC患者诊断较为困难，与HGSOC临床表现相似，包括腹部或盆腔疼痛、慢性盆腔炎、腹胀、消化不良及便秘等不适。影像学检查[2]通常用于附件肿块初步评估，表现为具有实性成分或乳头状突起和广泛钙化的多房性囊肿；有时可看到钙化的腹膜病变。肿瘤标志物检查中血清CA125通常高于临界值，但低于HGSOC患者的测定值。LGSOC确诊仍需要依据组织病理学检查。目前研究已明确LGSOC组织来源，其人口学特征及分子生物学特征的改变与患者预后相关。

1.1 组织来源LGSOC通常认为由浆液性交界性肿瘤(serous borderline tumors，SBOT)直接发展而来，仅偶尔表现为来自卵巢或腹膜的原发恶性肿瘤。亦有部分假说提出，LGSOC起源于浆液性囊腺瘤或腺纤维瘤，进展为SBOT、微乳头状/非侵袭性LGSOC，然后缓慢地逐步发展为LGSOC[3]。但只有不到7%的SBOT在7到288个月后进展为LGSOC[4]，其中SBOT的微乳头亚型转化的风险最高。另外有学者认为，与HGSOC一样，LGSOC也有可能起源于输卵管组织，并非来源于卵巢。Stewart等[5]观察到患有盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)妇女发生LGSOC的风险增加,从而支持了根据形态学观察所提出的乳头状输卵管增生(papillary tubal hyperplasia，PTH)是其来源这一学说。

1.2 人口学特征最新美国研究[3]LGSOC中位年龄在43～47岁之间，LGSOC的平均诊断年龄比HGSOC早约10年。大于35岁患者的中位无进展生存期( Progression-free survival，PFS)和总生存率(Overall survival，OS)均优于低于35岁的患者。体重指数与生存结果独立相关，体重指数越高(≥35 kg/m2)死亡的可能性越大[HR:2.53，95%CI(1.19，5.38)]。研究还发现，吸烟也会LGSOC患者的预后息息相关，与不吸烟的人相比，目前的吸烟者被诊断出的年龄要小得多(37.0岁VS 45.1岁)，他们进展或复发的可能性也更高[HR:1.72，95%CI(1.00,2.96)]，OS较短(48个月VS 79.9个月)。

1.3 LGSOC的分子生物学特征LGSOC通常含有激活参与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的基因的突变，如KRAS、BRAF、ERBB2和NRAS，但有时会出现与AKT-mTOR通路相关的IK3CA、FFAR1、USP9X和EIF1A 的驱动突变[6]。24%的LGSOC患者中存在KRAF突变(15.8%～54.4%)，7.8%的患者存在BRAF突变(0%～32%)，8.3%的患者存在NRAS突变(3.6%～22%)[7]，NRAS可能是SOC的致癌驱动因素。研究发现晚期LGSOC与低度恶性潜能浆液性肿瘤(low malignant potential serous tumors,S-LMP)相比，BRAF基因突变频率较低，提示LGSOC更可能来源于无BRAF突变的S-LMP。换句话说，在晚期S-LMP中存在BRAF突变，可能会在某种程度上防止发展为LGSOC，存在BRAF突变的肿瘤患者与早期疾病和改善预后有关。另外LGSOC具有WT1阳性(95%)，p53野生型(90%)，ER阳性(57%)，PR阳性(78%)[8]。因此分子生物学特征为靶向治疗的研究提供了指导价值，更好地制定LGSOC患者个体化治疗方案，提高患者生存率。

2 治疗与预后

2.1 手术治疗手术治疗是目前LGSOC的首要治疗方式，由妇科肿瘤专家评估疾病具体情况和肿瘤可切除性。对于早期病变患者，可行双侧输卵管卵巢切除术、全子宫切除术以及腹膜和腹膜后综合分期。初次肿瘤细胞减灭术后(primary cytoreductive surgery，PCS)的残留病灶直径大小(Residual disease，RD)是影响患者预后最重要的因素。GOG-182是一项随机、多中心III期研究，对其中189例LGSOC患者资料进行报告并分析[9]，在多变量分析中，只有PCS的RD与PFS、OS显著相关。PCS达到R0的患者，中位PFS和OS分别为33.2个月和96.9个月，明显高于PCS后RD<1cm组(PFS：14.7个月和OS：44.5个月)、RD>1.0 cm组(PFS：14.1个月和OS：42.0个月)，以上数值差异均具有统计学意义(P<0.001)。对于有广泛转移性病灶伴有较多严重合并症患者，而不宜行PCS时，可先行新辅助化疗(NACT)，再考虑采用间歇型肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery，IDS)，但这种情况下观察到的化疗的应答率很低(<4%)，患者一般预后较差。意大利一项回顾性研究[10]中发现在非最佳的肿瘤细胞减灭术与FIGO IV期较差的PFS相关，NACT和IDS的实施可能会对OS产生不利影响。另外，对于有强烈生育要求的FIGO IA、IC1 期LGSOC年轻患者[11]，可以提供保留生育能力的手术( fertility-sparing surgery，FSS),但完成生育后或者年龄超过40岁妊娠失败患者，建议尽早完成全面分期手术。虽然LGSOC生存时间长，但其复发率高达80%[3]。对于晚期LGSOC复发(铂类化疗无治疗间隔>6个月)的患者应考虑选择二次手术，LGSOC患者的二次肿瘤细胞减少性手术( Secondary cytoreductive surgery，SCS)可提高首次复发后的OS。一项回顾性研究[12]显示，LGSOC的SCS完全切除率为38.1%，略低于HGSOC的完全切除率(48.3%)，较低的完全切除率可能与疾病的浸润性、纤维结缔组织增生反应和钙化有关。所以，在患者知情同意的条件下，SCS对于复发LGSOC是可以选择的。目前关于LGSOC术中是否需要淋巴结清扫尚未明确。在一项56例LGSOC的I期患者的回顾性研究中[13]，10.7%的女性有淋巴结阳性，仅在2.4%的女性患者中，因淋巴结阳性而导致患者病情恶化，研究表明淋巴结阳性和阴性患者的OS或PFS无明显差异，因此在早期LGSOC手术时可不行淋巴结清除。而有关研究[14]发现淋巴结清扫在晚期LGSOC(ⅡC-Ⅳ期)与中位OS改善相关(106.5个月VS 58个月)，但该研究存在潜在的混杂因素，还有待进一步的研究。但最近有学者[15]发现系统盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术没有改善患者OS，因此需要对LGSOC患者进行前瞻性的试验来探讨系统性淋巴结切除术是否对患者预后影响是十分必要的。

2.2 化疗与激素治疗LGSOC是一种生物学行为较惰性的肿瘤，与HGSOC相比，LGSOC在一线和复发肿瘤中对化疗的反应较低。LGSOC对铂-紫杉醇药物化疗的有效率为23.1%，而HGSOC的有效率为90.1%。有体外实验表明LGSOC对紫杉醇、卡铂、顺铂、环磷酰胺和吉西他滨具有较强的耐药性，而对依托泊苷、阿霉素和拓扑替康的耐药性较弱；聚乙二醇化脂质体阿霉素显示了有希望的结果，据报道[16]有2名患者在回顾性研究中获得了完全缓解，9名患者病情稳定，平均病程为9个月。由于LGSOC患者对化疗药物应答率较低，激素治疗可能为LGSOC患者提供临床益处。Gershenson[17]等人对203例FIGO II～IV期LGSOC患者进行PDS和铂类药物化疗，70例采用激素治疗，133例单独观察。激素治疗包括来曲唑38例(54.3%)、他莫昔芬20例(28.6%)，醋酸亮丙瑞林单药或联合用药9例(12.9%)，阿那曲唑2例(2.9%)、醋酸甲羟孕酮1例(1.4%)。研究结果显示激素维持治疗的患者中位PFS(64.9个月VS 26.4个月，P<0.001)优于未行激素治疗的患者，而OS在两组中相似(115.7个月VS 102.7个月，P=0.42)，因此化疗联合内分泌治疗可提高患者患者生存率。Paragon一项随机前瞻性II期试验[18]，旨在研究使用阿那曲唑治疗ER/PR阳性的复发或转移性LGSOC和SBOT患者的临床受益率，其6个月后客观缓解率为14%，临床受益率为61%。上述结果均证实激素治疗对复发性LGSOC患者具有一定程度的抗癌活性，因此在患者知情同意基础上，可以选择激素治疗。目前，一项随机III期试验(NRG-GY-019)正在进行，选取FIGO II-IV期LGSOC接受PDS患者,将其分为两组，比较紫杉醇/卡铂6个周期化疗后继续联合使用来曲唑维持治疗与来曲唑单药治疗的疗效,进一步探讨接受激素维持治疗的患者是否需要化疗。同时在斯隆·凯特林纪念癌症中心正在进行的一项非随机，开放，多中心的II期研究(NCT03909152)，将评估口服孕激素拮抗剂奥那司酮(Onapristone)对孕激素受体阳性(PR+)复发性LGSOC患者的疗效。

2.3 其他治疗(1)抗血管生成治疗:贝伐珠单抗(Bevacizumab)用于复发性LGSOC也显示一定疗效。Dalton[19]等人分析了40例复发的LGSOC患者，他们接受了含有贝伐珠单抗的方案，其中完全缓解3例，部分缓解16例，12例(30.0%)病情稳定，总有效率为47.5%；中位OS、PFS分别为34.6个月、10.2个月，治疗过程中发生肠穿孔和肠皮瘘并发症分别为2例和1例。另外，斯隆·凯特林纪念癌症中心回顾性调查发现17例复发的LGSOC患者接受了治疗贝伐珠单抗作为单一药物(n=2)或与联合不同化疗药物治疗(n=15)，在6例(40.0%)中获得部分反应，同时观察到15例患者中有5例(33.3%)获得持续≥3个月的病情稳定，5年OS为61.8%。(2)靶向治疗:MEK抑制剂目前部分证据支持MEK抑制剂治疗复发性LGSOC 的有效性。GOG-0239是一项Ⅱ期试验，使用司美替尼(50mg po bid)治疗52例复发性LGSOC，其总有效率为15.4%，34例患者病情稳定(65.4%)，1例完全缓解，7例部分缓解[3]。一项随机的III期试验(GOG-0281)，研究曲美替尼与医生选择治疗方案(包括来曲唑、聚乙二醇脂质体阿霉素、紫杉醇、他莫昔芬或拓扑替康)治疗复发性LGSOC的疗效。在这项研究中，接受曲美替尼治疗的患者的中位PFS为13.0个月，而对照组为7.2个月[20]。2019年，Fernandez[21]等首次在LGSOC细胞系中发现使用MEK抑制剂治疗的预测生物标志物，结果发现对于MEK抑制剂敏感细胞系存在KRAS突变，表皮生长因子受体(EGFR)和PKCalpha蛋白表达水平较低，因此该三种物质可作为MEK抑制剂治疗LGSOC患者的预测肿瘤标志物；同时也为对于使用MEK抑制剂耐药的部分患者提供更多选择，MEK抑制剂联合EGFR抑制剂可能是一种潜在的治疗方案。二甲双胍[6](Metformin)通过激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)和抑制PI3K-mTOR来发挥抗癌作用，此外，二甲双胍还可以减少胰岛素、IGF-1和血管内皮生长因子的产生，从而发挥抗有丝分裂和抗血管生成的作用。体外研究表明，二甲双胍对所有LGSOC细胞株均有抑制作用，然而曲美替尼只对Ras突变的LGSOC细胞株的生长有明显的抑制作用[22]。因此，二甲双胍单独或联合MEK抑制剂可能有助于LGSOC的治疗。细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent Kinases,CDK)抑制剂瑞博西尼(Ribociclib)已作为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后妇女的内分泌疗法中一种高度选择性的CDK4 /6小分子抑制剂，并在随机III期试验后联合芳香化酶抑制剂用于治疗晚期乳腺癌。基于该药在晚期乳腺癌取得良好疗效，目前妇科肿瘤组(GOG-3026)正在进行一项II期试验(NCT03673124)，评估来曲唑联合瑞博西尼持续3周，然后停药1周,治疗复发性LGSOC的疗效，主要观察其临床缓解率。此外，目前MD Anderson正在进行一项关于NACT的II期试验研究(NCT03531645)，该研究使用新辅助化疗药物氟维司琼(Fulvestrant)与玻马西林(Abemaciclib)联合治疗FIGOIII-IV期LGSOC，其主要终点是四个周期后的临床受益率，进而观察该方案是否可以控制晚期LGSOC的进展。

3 小结与展望

LGSOC是一种有别于HGSOC独立的临床实体。手术是治疗的重点，考虑到LGSOC对化疗不是很敏感，尝试一次最大限度的细胞减少术是至关重要的。对于IA-IB期的妇女应该在综合分期手术后单独进行观察，而对于IC-IIA期的妇女来说，观察、化疗或激素治疗都是可能的选择。对于IIB-IV期疾病的患者可以接受6个周期卡铂/紫杉醇化疗，然后接受激素治疗，最常见的是芳香化酶抑制剂，或者只接受激素治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。对于复发性疾病患者，SCS、化疗和激素治疗都是一种选择。分子靶向药物，特别是MEK抑制剂和CDK抑制剂，目前疗效正在评估中，特别是在临床研究中，同时进一步研究LGSOC的基因组学，以更好地确定致癌过程中涉及的激活基因突变，以及MEK抑制剂与激素药物、其他分子靶向药物(BRAF抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、IGF-1R靶向治疗)或二甲双胍联合应用的临床试验，都可以为改善LGSOC患者预后提供有力佐证。