淋巴管的功能概述

龚慕云，傅蓉，吴照球

（中国药科大学，江苏 南京 210000）

0 引言

淋巴管的主要功能是通过胸腔导管将多余的组织液从组织间隙运回血液循环, 同时也是免疫系统不可或缺的一部分。血管和淋巴管是脊椎动物心血管网络的两个重要组成部分，它们在维持体内稳态方面发挥重要的作用，但是和血液循环系统相比，淋巴系统相关的研究往往没有被足够重视。

1 淋巴管的一般特征

淋巴系统的解剖结构与周围血管系统的解剖结构非常相似。淋巴管内壁由具有特殊转录和代谢特征的淋巴内皮细胞（Lymphatic Endothelial Cells, LECs）组成。淋巴管的关键特征是它们的内壁薄且淋巴内皮细胞排列重叠，这种形态允许来自组织的任何液体进入毛细淋巴管[1]。淋巴液由淋巴收集管（Lymphatic Collecting Vessels）运输到淋巴结（Lymph Nodes），再通过淋巴导管和静脉回到血液循环。毛细淋巴管是直径约30-80mm的薄壁血管，由单层树叶状的淋巴内皮细胞组成[2]。与毛细血管相反，毛细淋巴管缺少周细胞，并且具有不连续的基底膜，因此渗透性较强，可增强组织液的吸收和免疫细胞的迁移[3]。淋巴管周围覆盖一层薄薄的平滑肌细胞和外膜，将淋巴管与周围组织结合在一起。淋巴管网络是低压的，单向流动的系统。尽管平滑肌收缩、瓣膜以及相邻骨骼肌的收缩和动脉搏动产生的压力较小，但淋巴液仍会流动。收集管腔内的瓣膜和淋巴管与静脉交界处的瓣膜阻止淋巴液和血液逆流。

淋巴管生成由内皮生长因子C（Vascular Endothelial Growth Factor C, VEGFC）诱导，VEGFC作用于在妊娠中期的静脉内皮细胞，使之分化成淋巴内皮细胞[4,5]。淋巴内皮细胞都表达同源盒转录因子PROX1（Prospero-related Homeobox 1,PROX1）和VEGFR-3，VEGFC的来源因组织和发育阶段而异，包括血管和内脏平滑肌细胞，成纤维细胞，血管内皮细胞，巨噬细胞和肿瘤细胞，VEGFR-3和相应配体VEGFC结合后会促进淋巴管生理性或者病理性生长[6]。

2 周围淋巴管在免疫调节和炎症反应中的作用

除了运输组织液外，淋巴管还通过将细菌，外来抗原，颗粒物和免疫细胞转运到局部淋巴结来调节免疫反应[7]。淋巴管调节免疫应答的机制包括通过淋巴内皮细胞因子，趋化因子和粘附分子来调节免疫细胞在淋巴系统内的迁移[8]。此外，淋巴内皮细胞通过传递抗原来调节免疫反应，或者利用树突细胞呈递的PD-L1分子和MHC Ⅱ类分子直接诱导T细胞耐受[9-11]。淋巴系统还可以通过调节淋巴管张力来调节抗原和细胞被递送到局部淋巴结的速率，从而间接控制免疫反应[12]。

T细胞和B细胞在淋巴结内部不同的区间内，淋巴结内不同的区域里的淋巴内皮细胞有不同的功能[13-16]。免疫细胞在淋巴结中的分区对淋巴结在免疫反应中的功能至关重要。淋巴管参与调节免疫细胞在淋巴结内的运输和定位，1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine1 Phosphate, S1P）参与这一过程[13]。S1P通过增强初始T细胞线粒体适应性和迁移能力而增加初始T细胞的生存[13,17]。在皮肤中，S1P增加淋巴内皮细胞的渗透性，增强T细胞的移动和对内皮细胞的黏附作用，进而促进T细胞进入淋巴管[13,18]。S1P的缺失会导致自然杀伤细胞在淋巴结内聚集，进而不能有效抵抗沙门氏菌的感染[13,19]。淋巴内皮细胞还具有高度内吞性[13,20]，淋巴窦内皮细胞利用这种特性快速地将免疫球蛋白转运至淋巴结内[13,21]。髓质中的淋巴内皮细胞也利用这一特性获取可溶性抗原，并随后呈递给CD8+T细胞以介导免疫耐受缺失[13,22]。

淋巴管系统通过影响渗出液、炎性介质和白细胞的运输，在调节炎症反应中起关键作用，淋巴管在发炎的组织中明显肿大并通透性增加[23]。促炎细胞因子和细菌脂多糖通过下游的核因子-κB途径诱导VEGF-C表达，巨噬细胞和发炎组织中的粒细胞也产生高水平的淋巴管生成因子，促进淋巴管生成，因而促进组织水肿的消退并有利于巨噬细胞和树突细胞的运输[6,24,25]。有研究表明，VEGF-C和VEGF-D的转基因递送在多种模型中均显著抑制急性皮肤炎症，并减少了皮肤水肿[26]。而阻断VEGF-C/ VEGFR-3信号通路可抑制淋巴管生成，在多种疾病模型中加剧炎症反应[23]。

3 肠淋巴管在维持肠道稳态方面的作用

肠淋巴系统由两类不连通的淋巴网络组成：第一类包含小肠绒毛和其连接的黏膜下淋巴网络，另一种包含肠道肌肉层的淋巴管网络。肠道黏膜表面覆盖着数百万个小肠绒毛，而小肠绒毛内包含乳糜管，这些乳糜管和黏膜下的淋巴管连接，共同构成肠淋巴管网络[27]。

饮食中的脂质和脂溶性维生素被吸收后整合到富含甘油三酯的脂蛋白颗粒中，称为乳糜微粒，然后通过乳糜管进入淋巴系统。除了乳糜微粒外，肠淋巴管系统还运输其他分子。细菌脂多糖或内毒素是革兰阴性菌外膜的主要成分，也是强大的免疫反应激活剂，会随着乳糜微粒进入小肠淋巴管系统[28]。进食后，肠内分泌细胞会分泌肠促胰岛素，如胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide 1, GLP1）[28]。这些微粒流入肠黏膜下层的淋巴管，再进入肠系膜收集血管和淋巴结。肠淋巴液最终通过胸导管被输送到全身循环，最后被肝脏代谢掉。乳糜管的内皮细胞表达β-肾上腺素受体，可与神经递质结合[13,29]，受神经支配。此外，在自主神经的支配下，乳糜管周围的平滑肌细胞通过收缩和挤压乳糜管促进脂质的运输[13,30]。

肠淋巴管是肠道免疫监测系统的重要组成部分。免疫细胞监测肠道健康并通过肠淋巴管迁移至肠系膜淋巴结，树突状细胞是迁移的主要细胞类型，在淋巴内皮细胞分泌的CCL21的作用下，CCR7阳性的树突细胞携带着抗原到达肠系膜淋巴结[28]。从肠淋巴管迁移至肠系膜淋巴结的另一种细胞类型是先天性淋巴样细胞（Innate Lymphoid Cells, ILC），其中RORγ阳性的ILC发挥主要的免疫功能[31]。和树突细胞类似，ILC迁移至肠系膜淋巴结依赖CCR7信号传导[32]。

肠淋巴管的结构与其调节肠道稳态方面的功能密切相关，但是调控肠淋巴管功能的特定分子机制还有待深入研究。肠淋巴内皮细胞持续缓慢地增殖，并且含有丝状伪足[13,33]，这说明存在淋巴管生成过程。这种新生机制可以帮助小肠绒毛应对由小肠蠕动、食物和微生物引起的细胞应激反应。肠淋巴管功能的维持需要持续的VEGFC信号。肠绒毛平滑肌细胞是VEGF-C的来源，肠绒毛巨噬细胞在受到肠道微生物的刺激时也会产生VEGF-C，这说明微生物也是调控肠淋巴管完整性的因素[13]。其他的调控因素还有DLL4蛋白，降钙素受体样受体（Calcitonin Receptor-like Receptor, CLR），后者由肾上腺髓质素激活，CLR和Notch信号通路之间的协调对维持肠淋巴管完整性至关重要，因为CLR敲除后会下调DLL4的表达[13,34]。

4 中枢神经系统相关的淋巴管

脑膜淋巴管的发现是医学上近些年最让人兴奋的发现之一。脑膜淋巴管表达淋巴管内皮的标志物包括PROX1,VEGFR3, LYVE-1, podoplanin, 和CCL21[13,35]。脑膜淋巴管位于颅骨下方和背面。脑膜淋巴管是潜在的脑脊液和组织液大分子的排液通道，也是免疫细胞从脑脊液进入周围淋巴系统的通道。这些血管通过颈部的淋巴结清除脑脊液大分子、抗原和免疫细胞。与背侧脑膜的淋巴管不同的是，小鼠基底部脑膜淋巴管位于蛛网膜下腔附近，具有瓣膜和丰富的毛细血管分支，背侧脑膜的淋巴管内皮细胞之间是连续的、封闭的、“拉链式”的连接，而基底部脑膜淋巴管内皮细胞之间是不连续的、松散的、“按钮式”的连接，有研究表明，脑脊液中的大分子主要是在基底部脑膜淋巴管清除[36]。

脑膜淋巴管可清除脑部有毒的蛋白，与神经退行性疾病，特别是阿尔兹海默症的发病相关。有数据表明，脑膜淋巴管功能障碍会扰乱淀粉样β蛋白和τ蛋白之类的病理蛋白的清除，进而促进阿尔兹海默症的发病和进展。在衰老的哺乳动物中，脑膜淋巴管功能受损可导致有毒的淀粉样β蛋白在脑中加速积累[37]，从而加重了阿尔兹海默症，这表明脑膜淋巴管参与淀粉样β蛋白的清除。阿尔兹海默症的另一个神经病理学特征是细胞内τ蛋白聚集体的清除受损，而K14-VEGFR3-Ig转基因小鼠的脑膜淋巴管消融加剧了这种损害[13,38]。另外，脑膜淋巴管功能受损可能会促进自身免疫性疾病（例如多发性硬化症）的发生[13]。

脑膜淋巴管的形成是在出生后，在血管平滑肌细胞产生的VEGF-C的刺激下形成的[39]。脑膜淋巴管首先出现在头骨基底部和脊髓附近，沿着血管以及颅神经和脊神经出芽，最后延伸到中枢神经系统周围脑膜的各个部分。对VEGF-C/VEGFR-3信号的干扰会损害脑膜淋巴管发育。相反，过多的VEGF-C会诱发脑膜淋巴管生成，表明脑膜淋巴管的可塑性和再生潜力[39]。

5 结论与展望

深入研究淋巴管调节多种机体功能的分子机制对相关疾病的诊断和治疗具有深远的意义。但关于淋巴管仍有许多问题还有待继续研究，例如每个器官的特定环境如何影响淋巴管的功能等。