DCE-MRI在乳腺癌生物学因子中的研究进展

符锦琰，陈爱华

（三峡大学人民医院·宜昌市第一人民医院放射科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，占所有癌症的25.1%[1]。目前我国乳腺癌的发病率也在逐年上升, 近期国内的一篇文献报道，近十年来我国乳腺癌发病率上升了30.0%以上[2]。据统计数据显示，现阶段乳腺癌患者术后复发率高，五年生存率较低[3]，因此乳腺癌的个性化治疗及其预后尤为重要。由于乳腺癌特异性高，目前临床上主要以雌激素受体( estrogen receptor，ER) 、孕激素受体( progesterone receptor，PR) 、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor-2，HER-2 ) 、Ki-67及P53等生物因子的表达情况为依据对乳腺癌进行个性化治疗及预后评估[4]。随着对乳腺癌生物学研究的进展，对于这些生物因子的检测和诊断已经相继进行，其在精准判断乳腺癌预后及个性化辅助乳腺癌治疗方面已显示出较大的优势[5]。经研究，磁共振（Magnetic Resonance Imaging, MRI）在判断乳腺良恶性病灶及区分乳腺癌不同生物学因子受体表达方面，发挥了重要的作用[6]。据报道，磁共振成像对乳腺癌诊断的敏感性可高达88%-100%，但特异性差异较大，在69%-96%之间[7]。现将乳腺癌DCEMRI影像特征与其生物因子相关性方面的研究进展进行综述如下。

1 DCE-MRI

1.1 DCE-MRI概述

DCE-MRI是一种无创功能性成像的检查方法，可以显示病灶的血流动力学情况，是一种反应病灶血管微环境的功能成像新技术，对于肿瘤早期诊断、分期、个性化治疗方案的制定及预后均有重大意义，现已成为反映肿瘤生长及预后的主要影像学检查方式[8,9]。在临床上，乳腺癌患者行DCE-MRI检查后，我们可以通过分析病灶的形态特征、强化方式及血流动力学特征，从而综合的判断病变的恶性程度。

1.2 DCE-MRI形态学特征

乳腺肿块的DCE-MRI形态学特征主要分为形态、边缘及强化方式这几个方面。肿块的形状分为四种：圆形、卵圆形、分叶状及不规则形，其中不规则形是除了圆形、卵圆形及分叶状以外所有形态。肿块边缘分为边缘光整、边缘不规则及毛刺征。毛刺征是早期诊断乳腺癌最重要的征象之一，其敏感性约为80%[10]。肿块的强化方式主要有以下三种：均匀强化、不均匀强化及环形强化。Matsubayashi[11]等研究表明, 出现环形强化的病理学基础是乳腺癌在侵袭的过程中, 随着肿瘤周围血管的生成, 在动态增强过程中对比剂流入肿瘤周围血管, 可观察到肿瘤周围出现环形强化。有研究表明，乳腺病灶若表现为环形强化，则提示恶性的可能性大[12]。Tozaki[13]等研究表明，乳腺肿块最常见的良性征象为边缘光滑，不均匀强化是乳腺肿块最常见的恶性征象。因此综上所述肿块的环形强化、不均匀强化特征及毛刺征是早期诊断乳腺癌的关键。

1.3 DCE-MRI血流动力学特征

正确的测量、描述病变的血流动力学特征是评价乳腺病灶血管生成的前提。通过获得DCE-MRI血流动力学特征，可反映对比剂流过乳腺病灶的血流动力学情况。

1.3.1 DCE-MRI信号强度-时间曲线

依据连续的观察对比剂在病灶中的注入前、注入中、注入后的情况，可以绘制出反应乳腺病灶连续性强化特点的信号强度-时间曲线。DCE-MRI信号强度-时间曲线获得的关键在于选取感兴趣区(ROI)。感兴趣区(ROI)应选取病灶中强化最明显的区域，并避开肿瘤坏死及出血的部分，测量病灶主要供血血管的信号强度-时间曲线。根据病灶信号强度随时间的变化，Kuhl[14]等将 TIC 分为 3 种类型（Ⅰ流入型、Ⅱ平台型和Ⅲ流出型），把5%作为临界值。病灶信号增强百分比大于 5%被归类为Ⅰ型，若在5%以内的则为 Ⅱ型，小于5%则归为Ⅲ型。有文献报道，曲线类型为流出型 TIC的乳腺肿块绝大多数为恶性, 其中大多数又为浸润性导管癌, 信号强度表现为典型的快进快出特点[15]。而流入型多数为良性病变，流入型TIC诊断良性病变的特异性达 92.3%。可见，乳腺良性病变多表现为Ⅰ型曲线，而恶性病变多呈Ⅱ、Ⅲ型曲线，以Ⅲ 型为主。

1.3.2 定量参数

DCE-MRI定量分析的生物学基础是恶性肿瘤血管丰富、管腔粗大、通透性高，从而肿瘤的血流量也随之增加。通过信号强度-时间曲线，可计算出合适的动脉输入函数（arterial input function，AIF），再选取药代动力学模型与 AIF 结合，从而计算出具有生理学意义的定量参数。通过这些参数, 可以反应出对比剂流过病变组织时的速率、分布状况等血流动力情况, 因此定量参数不仅能够分析病灶的形态学改变, 更可以判断病变周围的血供情况[16]。常用的定量参数有容量转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外、细胞外容积比 (Ve)等，可以精准地分析对比剂在病灶中的流动速率和病灶周围血管的结构[17]。经研究，DCE-MRI定量参数是评估肿瘤预后和周围血管生成状况最有价值的参数[18]。三个定量参数的关系为Kep=Ktrans/Ve。Ktrans及Kep被认为是最为重要的参数，分别代表单位时间内每单位体积组织中对比剂从血管进入到血管外细胞外间隙的剂量，单位时间内对比剂又从组织间隙重新进入血管的量。Ktrans反映的是组织内毛细血管通透性、面积及血流灌注量共同作用的结果[17]，Ktrans值越高，则表示病灶的血流灌注量和组织周围血管通透性、面积越高，因此可以推断，Ktrans值越高，则表明病灶血管生成越活跃，其恶性程度也越高。

2 生物学因子的临床意义

(1) ER和PR分别代表雌激素受体和孕激素受体，乳腺癌患者若ER和PR含量高，则对内分泌治疗有效，生存率高，预后较好; 而ER和PR含量低者对内分泌治疗反应差[19]。(2)乳腺癌中HER-2 过表达，代表肿瘤生长旺盛、侵袭性强、易转移、生存率低[20]。HER-2的表达状况还是选择治疗方案的重要指标，临床上针对HER-2型乳腺癌患者的特异性靶向治疗药是曲妥珠单抗[21]。(3) Ki-67在乳腺癌的发展中有重要作用，野生型可抑制细胞增殖，若其突变则可能诱发肿瘤的形成。Ki-67基因的过度表达反映肿瘤细胞增殖旺盛，在乳腺癌的发生与转移中具有重要作用[22]。(4) p53基因与乳腺癌的发生密切相关，若其突变失去了抑制细胞增长的功能并导致对凋亡的抵抗，从而诱导肿瘤的发生。p53 基因的过度表达患者复发及预后不良的独立预测指标[23]。分子生物学标志物的特异性影响癌变组织的病理学表现，而病灶的组织病理学是影像学表现的基础，因此生物学因子的不同也体现在病灶影像学的差异上[24]。依据肿瘤影像学的不同表现及定量分析可初步判断其可能的受体表达，进而指导乳腺癌的临床诊断、治疗及预后评估。

3 乳腺癌DCE-MRI与生物学因子相关性研究进展

3.1 乳腺癌DCE-MRI的形态学特征与与生物学因子相关性的研究进展

乳腺癌MR平扫特征主要表现为较大直径、毛刺征及边缘不规则，边缘模糊，部分病灶内部见坏死，肿块不均匀增强是提示恶性最重要的指标[25]。乳腺癌的生物学因子表达不同其形态学特征也有所不同[26]： (1) Munzone[27]等研究发现乳腺癌的直径越大，其 Ki-67 的阳性表达率则越高，患者的预后越差；Lee[28]等研究发现，毛刺征是乳腺癌中Ki-67 低表达的最重要预测因子之一；还有研究表明Ki-67 表达与病灶环形强化方式呈显著的正相关[29]；安丽华[30]等发现，当乳腺肿块的曲线形状越倾向于Ⅲ型时, 其Ki-67 阳性表达率越高。因此Ki-67表达阳性最容易出现在直接较大、毛刺征、边缘强化和Ⅲ 型曲线的病灶中。(2) 研究表明，毛刺征与 HER-2阳性表达呈正相关，乳腺癌若出现毛刺征，则HER-2表达多呈现为高水平[30]；早期增强率与HER-2 表达水平为正相关[30]。徐慧[31]等发现，TIC类型与HER-2 表达水平无明显的相关性。因此HER-2 表达强的病灶更容易表现为毛刺征、早期强化明显。(3) Bae[32]等研究发现，肿瘤的圆度与ER、PR表达呈负相关，ER、PR高表达的乳腺肿块多数表现为形态不规则；肿瘤环形强化与ER阳性呈负相关[33]； Shao[29]等研究得出PR表达较强的乳腺病灶更有可能呈现 I 型曲线。

3.2 乳腺癌DCE-MRI的定量参数

动态增强参数的理论基础为肿瘤的血管生成理论，其主要表现为肿瘤周围血管的生成。因此，若生物学因子与肿瘤周围血管的生成有关，将会影响 DCE-MRI 的定量参数。但Lee[34]等认为定量参数与肿瘤HER-2表达水平无明显相关性，其他研究也报道过与上述相同的结果[35]。Kim[35]等人指出，Ki-67表达水平高的乳腺癌患者其Ktrans和Kep值也明显增高，Koo及Kang也表达相同的观点[25,36]。Kang[25]等人发现，ER阴性肿瘤Ktrans高于ER阳性肿瘤。PR阴性肿瘤Kep高于PR阳性肿瘤。p53阳性肿瘤的Ktrans、Kep均高于p53阴性肿瘤。

4 结论

DCE-MRI是一种无创的功能性成像的检测方法，在乳腺癌的检查、诊断中起着重要的作用。在临床乳腺癌个性化治疗及预后中，免疫组化各种指标起着越来越重要的作用。通过分析DCE-MRI的形态学及血流动力学特征与乳腺癌生物学因子的相关性，在临床上为乳腺癌的个性化治疗、预后及疗效评估等方面提供辅助价值。