二维纳米材料在癌症精准治疗应用的进展

丁琳 杨晓菲 梁敏莉 李富荣

世界癌症报告（2020年）指出，癌症是全球第二大常见死因［1］，开发安全高效的治疗新方法是科学研究的重点。2011年“精准医疗”概念的正式提出，预示癌症治疗进入新时代［2］。精准医疗的本质就是通过最先进的技术，准确地找出疾病的发病机制和治疗靶点，对疾病进行精准分类，达到个性化精准治疗的目的，精准医疗时代对疾病的精准诊断和精准治疗提出了更高的要求。

二维纳米材料（two-dimensional nanomaterials，2D NMs）是某一维度小于100 nm 的超薄纳米材料［3］，其在癌症精准治疗方面具有独特的优势：①2D NMs 极大的比表面积有效提高载药率和肿瘤精准靶向治疗效率［4］；②2D NMs 优异的光热转化效率成为精准光疗法的治疗试剂［5］；③2D NMs光学特性可加强生物成像分辨率，提高精准诊断准确性［6］。2D NMs 在肿瘤预估、给药、临床治疗等方面均优于其他纳米材料，为精准医疗提供强大的平台。

本文主要就2D NMs 在癌症精准靶向、精准治疗方面的策略展开综述，以期为推动2D NMs 肿瘤精准治疗在临床治疗中的合理应用提供参考。

1 化学精准疗法

化疗是指利用抗癌药物杀死肿瘤的治疗方法，与手术和放射治疗一起作为癌症的三种主要临床治疗方法。然而，由于化疗药物缺乏选择性，对正常细胞造成严重的损伤［7］。2D NMs 其超薄层径、各向异性以及超高比表面积的特性具有改善抗癌药物与纳米载体结合的功能，为载药提供了一个强大的平台。其通过增加抗癌药物负载率、精确靶向给药和控制药物释放来提高化疗的疗效。

1.1 化疗药物的高负载及精准靶向输送

DOX 作为一种有效的抗癌药物，通过π-π相互作用和疏水部分与2D NMs 形成强键［8］。研究证实，DOX 与2D NMs 结合，降低了DOX 的非特异性毒性，增加了循环时间，通过2D NMs 表面修饰提高药物的肿瘤靶向性和积累。如Zhang等 人［9］开发了聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰的氧化石墨烯（Graphene oxide，GO）负载DOX，在毒性研究中，通过主要脏器病理检查证实GO-PEG-DOX 的全身毒性低于DOX。其他一些2D NMs 与抗癌药物复合系统如六方氮化硼（Hexagonal boron nitride，h-BN）-卡铂、h-BN-顺铂、GO-PEG-喜树碱、GO-紫衫醇也被证实可有效地降低药物毒副作用。由此可见，2D NMs 通过超大的比表面积，提高了载药量，并通过主动靶向、被动靶向等方式，达到药物精准靶向肿瘤部位的目的，提高药物递送的效率，降低毒副作用。

1.2 化疗药物的精准控制释放

化疗药物递送及释放直接决定了治疗效率，外部物理刺激，如磁场、电场、温度和光照等，可诱导2D NMs 药物的精准释放。例如，Ma 等人［10］开发了氧化铁修饰的2D NMs 递送DOX，利用磁场控制药物释放，在体外实验中，将磁铁放置在培养基中心，显示出良好的磁靶向特性，癌细胞得到高效的定点杀伤。电场可激活电响应材料的药物释放系统，Zhu 等人［11］开发了一种导电电极修饰的石墨烯，以负载抗癌药物，导电复合电极通过施加电压实现药物的控制释放。此外，温度可作为热敏物质的刺激源。聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是最常用的热敏材料之一。Pan 等人［12］合成了一种接枝PNIPAM 的石墨烯片，用于加载化疗药。该化合物在37℃的水和PBS 中均表现出较高的药物释放率，并且对癌细胞具有很高的杀伤性。

2 物理精准疗法

2.1 放射疗法

放射疗法是临床癌症治疗中最常用和最有效的策略之一。放射治疗从体外发射高能电离辐射（如x 射线、质子或电子束）破坏DNA 诱导靶部位的细胞死亡［13］。然而，放射疗法需要高剂量的辐射才能有效清除癌细胞，不可避免的对附近正常组织造成损伤；此外，某些类型的癌症对放射疗法具有高度耐受性，肿瘤内的缺氧环境会降低放疗的疗效。2D NMs 用于放射治疗，一方面，可用作放射增敏剂，提高放射治疗的疗效，减轻副作用；另一方面，可以通过改善肿瘤部位的缺氧状况来降低放疗耐受性。

肿瘤微环境富含抗氧化剂、过氧化氢等，被认为是放疗的巨大障碍。Zhou 等人［14］首次报道了2D NMs BiP5W30利用肿瘤微环境增强放疗效果的可能性。结果表明，在x 射线辐射下，BiP5W30可以耗尽谷胱甘肽，并催化H2O2转化为HO%，以加强活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）的产生，增强了对肿瘤的杀伤力。Yang 等［15］报道了一种2D Pd@Au 双金属核壳纳米结构，通过催化内源性H2O2连续稳定地生成O2。近红外激光（Near Infrared，NIR）辐照激活了金属表面等离子体共振效应，增强了Pd@Au 纳米结构的催化活性，从而提高了O2的生成及缓解了肿瘤的缺氧。氧气的持续产生缓解了肿瘤部位的缺氧状况，提高放射治疗的疗效。

2.2 光疗法

近年来，光疗法逐渐发展成为肿瘤精准治疗的新兴手段。光疗主要包括光热治疗（photothermal therapy，PTT）和光动力治疗（photodynamics therapy，PDT）。PTT 的治疗作用仅发生在NIR 激光照射和PTT 药物积累的病变部位，具有选择性高、操作简单、侵袭性小、低/无全身毒性的独特优势。2D NMs 在NIR 照射下表现出等离子体效应，有利于光能转化为热能，被认为是理想的PTT 材料。Yang 等人［16］首次发表了碳纳米材料（包括碳纳米管、C60、石墨烯等）在体内实现癌症PTT 的研究。其制备了PEG-石墨烯，结果显示在4T1、KB和U87MG 荷瘤小鼠中，PEG-石墨烯通过高渗透长滞留效应聚集在肿瘤部位，随后使用适当功率的808 nm 激光器照射肿瘤部位5 min，治疗后肿瘤完全消融。近些年，黑磷（Black phosphorus，BP）展现出优异的PTT 治疗潜力，Wang 等人［17］证明BP 的量子产率可达0.91，在低剂量、低光强下，BP 对肿瘤生长也有明显抑制作用，此外，BP 易于降解为生物相容性磷，对人体更安全。

PDT 是一种利用光敏剂在光照下通过产生ROS 介导癌细胞死亡的方法，与化疗和放疗相比，PDT 的副作用更少，靶向性更好，PDT 已成为临床应用日益广泛的治疗方法。肿瘤局部缺氧、1O2寿命短、作用面积有限是PDT 的不利障碍，导致疗效大大降低。因此，一些研究者通过改善肿瘤缺氧状况来提高PDT 的疗效。Fan 等［18］报道了一种携带pH 响应发光成像纳米探针的MnO2纳米片，MnO2纳米片在肿瘤酸性条件下还原为Mn2+，释放出大量的O2，同时，纳米探针为肿瘤的精确定位提供了高分辨率发光成像引导，取得了良好的精准治疗效果。

2.3 声动力疗法

声动力疗法（Sonodynamic therapy，SDT）是由PDT 发展而来的，SDT 利用声源刺激和声敏化剂产生ROS 并杀死肿瘤。由于激光对一些深层组织的穿透能力差会影响PDT 的疗效。作为光的替代品，超声波不仅对人体安全，更重要的是，它对组织的穿透更深，可达10 cm。Dai 等［19］报道将二维超薄石墨烯与TiO2纳米增敏剂集成制备出MnOx/TiO2-GR-PVP，以提高半导体TiO2纳米增敏剂的声催化效率。石墨烯优异的电导率促进了TiO2中电子（e-）和空穴对（h+）的隔离，避免了体外超声照射后它们的重新融合。因此，SDT 的作用增强了。结果显示，双重疗效消融了肿瘤。

3 基因精准治疗

基因治疗是指将外源正确基因导入靶细胞，治疗因基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到分子水平上的精准治疗目的。2D NMs 由于其低毒性、高负载量和良好的生物相容性，被认为是优良的基因治疗载体。最近，Liu 等人［20］制备出一种多功能超薄2D 配位聚合物纳米片（Coordination polymer，CPs），CPs 纳米片既可以作为基因治疗的有效DNAzyme 纳米载体，也可以作为耐缺氧I 型PDT的固有光敏剂，负载DNAzyme 的CP 纳米片对早期生长反应因子表现出极好的肿瘤细胞靶向基因沉默，信使RNA 在人类乳腺癌细胞中被抑制了84%，而在正常人类乳腺上皮细胞中仅被抑制了6%，经荷瘤小鼠尾静脉注射后，在光照射下，负载二氢卟吩E6 修饰DNAzyme 的CP 纳米片具有较高的抗肿瘤疗效（肿瘤消退88.0%），显示了一个具有高效选择性基因沉默和肿瘤PDT 的治疗平台。

4 免疫精准疗法

免疫治疗是利用患者固有免疫系统识别、攻击和破坏肿瘤细胞的一种革命性的癌症临床治疗新方法，在预防肿瘤转移和复发方面具有很好的临床疗效。现有的免疫疗法包括检查点阻断免疫疗法、过继细胞疗法和癌症疫苗等。近年来，2D NMs 在癌症免疫治疗中的应用也成为了研究热门。Loftus 等人［21］使用纳米级GO 激活自然杀伤细胞（Natural killer，NK），通过刺激CD16 NK 细胞受体成功地诱导了NK 细胞的激活，激活效果优于单独抗体的激活效率。He 等人［22］利用红细胞膜修饰2D MoSe2纳米片（RBC-MoSe2）成功激活肿瘤相关抗原的生成，触发细胞毒性T 淋巴细胞，沉默PD-1/PDL1 通路，避免免疫逃逸。并且RBC-MoSe2纳米片具有良好的生物相容性和较高的光热转化能力，激光照射下，小鼠肿瘤温度达到53.5℃，影像学显示PTT 治疗后21 天RBC-MoSe2组肿瘤体积最小，成像数据提示RBC-MoSe2 组肿瘤细胞死亡。

5 小结与展望

2D NMs 的优异特性使其在癌症精准治疗方面具有巨大的潜力。目前基于2D NMs 开发的癌症精准治疗策略均在动物实验水平被证实可有效地提高肿瘤治疗效率，例如实现肿瘤的精准靶向和药物的控释，降低化疗副作用；改善肿瘤微环境，减少电离辐射提高放射治疗效果；光疗、声疗等新疗法实现局部精准治疗，降低对正常组织的伤害；基因治疗在分子水平上实现精准治疗等。多种治疗方案联合疗法被证实为更高效的治疗策略，基于2D NMs 的多功能纳米治疗平台已成为未来的发展趋势。但是，2D NMs 的生物安全性及代谢生物学还缺乏深入研究，因此在未来的研究中需加强2D NMs 长期生物毒性及体内代谢数据的观察及研究。加速2D NMs 的临床应用，还需进一步大量广泛的临床试验，对其进行不断的验证与改进。2D NMs 具有融合生物成像检测、药物递送系统及直接治疗试剂为一体的潜力，为癌症精准医疗提供强大的工具，加速2D NMs 的开发和研究为癌症患者带来新的曙光。