中医疏肝健脾法治疗肝癌的研究进展

李紫瑞,王 坚，王瑞平

(1. 南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；2. 宜兴市中医医院，江苏 无锡 214200)

原发性肝癌(primary liver cancer)简称肝癌，是全球第二大致命的癌症。据世界卫生组织(WHO)和美国癌症协会(ACS)数据库显示，在15～59岁的年龄范围内，肝癌是第二大常见的恶性肿瘤，而在60岁和60岁以上的年龄范围，常见的恶性肿瘤肝癌排第4位。在2018年新发癌症病例中，肝癌居第4位，死亡率居第二位[1]。肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，其治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、肝动脉化疗栓塞术(TACE)、放射治疗、全身治疗等多种手段，中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高患者的生活质量[2]，目前中西医结合治疗是临床常用的治疗方法。肝郁脾虚证是肝癌常见的证型之一，疏肝健脾法也是治疗肝癌常用的中医治法，对于肝郁脾虚型肝癌《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[3]临床指南推荐使用逍遥散合四君子汤加减。本文将从疏肝健脾法治疗肝癌的中医诊疗经验、临床应用研究和有疏肝健脾功效方剂的实验研究三方面进行综述。

1 疏肝健脾法是中医药治疗肝癌常用治法

肝、脾同居中焦，在生理功能上密切相关，肝主疏泄、促进脾的消化吸收功能；脾主运化、协助肝之疏泄条达，在疾病过程中常相互传变，正如张仲景所言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。在治疗肝癌的过程中当力求保持中焦枢机畅通、肝脾功能配合协调，此为延长肝脏代偿功能、提高患者生活质量的重要环节。一方面肝气条达，可促进脾之运化及全身气血流畅；另一方面脾气健运，气血生化有源而使机体得养，全身正气强旺、邪无所聚，病情可渐稳定[4]。众多医家和专家们在临床诊疗肝癌时都认为肝郁脾虚是肝癌发生的病因病机之一，治疗上予以疏肝健脾法为主对证治疗。林丽珠认为肝癌的病因为邪毒内侵，情志失和，主要病机为肝郁脾虚，病理特点为气滞、血瘀、毒聚；对肝癌的治疗主张以疏肝健脾为主, 根据肝癌传变规律辅以清肝泻火、疏利三焦、滋肾养阴之法, 临床中多以小柴胡汤加减治疗[5]。王彦田教授于临证之中, 观察肝癌及癌前病变患者多证属脾胃虚弱、肝失疏泄，针对其病机特点, 从肝脾同治着手确立补土荣木治法，并自拟补土荣木方：党参(或太子参)、炒白术、茯苓、山药、焦三仙、当归、白芍、乌药、香附、郁金，能有效延长患者生存期[6]。吴良村认为肝癌累及肝脾两脏，是在肝郁脾虚的基础上，逐渐凝滞成气血痰瘀热毒的顽疾；对于本病的治疗，吴老以疏肝健脾为核心，兼以养阴清热、解毒散结，遣方用药上疏肝之品首选八月札、绿梅花、郁金等，加上茯苓、薏苡仁、白术、鸡内金等健脾类药物[7]。吴煜教授总结多年治疗经验认为肝郁气滞、脾虚痰凝是形成肝癌的重要病机。此在治疗过程中, 注重疏肝与健脾中,在以四逆散为基础疏肝实脾、培本扶正的同时，根据肝癌治疗特点临证加减，注重补虚与攻邪[8]。孙桂芝教授认为肝原发性肝癌的病因病机可归为肝气郁滞、脾胃亏虚、气阴两虚和肾精亏虚，治疗总体应以疏肝健脾益肾、扶正固本为主，对于肝郁脾虚型肝癌方用逍遥散加味[9]。

手术是早期肝癌首选的治疗手段，对于肝癌术后患者，运用疏肝健脾法治疗可取得良好的临床疗效。许林利等[10]临床观察发现，早期肝癌术后患者常出现肝郁和脾虚症状，遂疏肝健脾是早期肝癌术后的患者的治疗前提，其认为运用“疏肝健脾，化瘀解毒”治则可巩固手术疗效，减少早期肝癌术后复发和转移概率，提高患者总生存期。李润东教授认为肝癌术后的病因病机为肝郁脾虚为主，在中医辨证的基础上应用疏肝健脾法治疗原发性肝癌术后患者，自拟疏肝健脾汤：柴胡、党参、黄芪、白术、茯苓、郁金、佛手、白芍、鸡内金、甘草，并根据患者的不同临床表现进行加减，临床疗效显著[11]。

2 中医疏肝健脾法结合西医治疗

原发性肝癌临床诊治困难且疗效有限，常常根据患者具体病情阶段选择不同或者综合治疗方法，中西医结合治疗是目前临床常见的诊治模式[12]。肝切除术和肝移植术是肝癌的首选治疗手段，但对于无法手术切除和肝移植的患者，则采用靶向药物、局部消融、肝动脉化疗栓塞(TACE)、放化疗等多种手段或者综合治疗。在中医治疗上常以疏肝健脾法配合解毒祛瘀、益气养阴、软坚消积等治法，结合西医治疗取得很好的临床疗效。

2.1疏肝健脾法结合肝癌切除术 临床观察发现肝癌切除术后患者服用疏肝健脾类方药可改善患者术后肝功能，提高生存率和改善术后生活质量。徐伯平等[13]将原发性肝癌切除术后患者随机分组，中药组61例在术后8～9 d开始持续服用有化瘀健脾疏肝作用的中药5～6周，对照组59例行常规护肝治疗。术后第8～9周复查肝功能显示：中药组AST、ALT、ALB均较对照组改善，中药组TBil、DBil及GGTP亦较对照组低，差异具有统计学意义。陈燕等[14]将128例肝癌术后患者随机分为治疗组与对照组，治疗组68例患者口服四君子汤，疗程为2年，对照组60例患者不另服用药物，实验结果发现，治疗组患者肿瘤的第1年复发率(29.41%)和第3年复发率(58.82%)均明显低于对照组(分别为53.33%，86.67%)，第1年生存率(92.65%)和第3年生存率(82.35%)也明显高于对照组(分别为51.67%，37.67%)。实验还发现治疗组患者CD4+T细胞和NK细胞均高于对照组，提示四君子汤影响肝癌发生和发展的机制可能是增强了机体的细胞免疫功能。谭为等[15]选取肝切除术后2周内的肝细胞癌患者60例，随机分为对照组和健脾化瘀方组，每组30例。对照组予常规西药对症治疗，健脾化瘀方组在常规西药对症治疗的基础上予以健脾化瘀方辨证加减治疗，连续治疗14 d后，健脾化瘀方组的躯体、角色、认知、情绪和总体健康状况5个维度的评分均较对照组明显升高；健脾化瘀方组的疲劳、恶心呕吐、疼痛、睡眠障碍、食欲下降、便秘、腹泻7个维度的评分均较对照组显著下降，实验结果表明使用健脾化瘀方可明显改善肝癌术后的生活质量。

2.2疏肝健脾法结合TACE 经动脉导管栓塞治疗可以应用于肝细胞癌(HCC)的所有分期，可作为早期和中期HCC手术切除/移植的替代或新辅助手段，也可作为不可切除和晚期HCC局部疾病控制的姑息性选择[16]。在临床对照研究中，使用有疏肝健脾功用类方剂配合TACE在改善患者临床症候、减轻术后不良反应、提高患者生活质量方面均优于单纯应用TACE。李琳霈等[17]将60例肝郁脾虚型中晚期原发型肝癌随机分成治疗组和对照组各30例，治疗组采用口服具有疏肝健脾、祛瘀解毒功效的肝复方与榄香烯注射液经血管介入治疗相结合，对照组单纯使用化疗栓塞治疗。实验结果发现，治疗组和对照组证候改善率分别为80.0%，50.0%，差异有统计学意义；在提高生活质量方面，治疗组也优于单纯使用TACE法的对照组，并且治疗组可以减轻介入治疗后的不良反应，在一定程度上保护肝癌患者介入后肝功能、骨髓造血功能，起到减毒作用。王其美等[18]选取60例肝虚脾虚型原发性肝癌患者，随机分成2组，治疗组采用口服可以疏肝健脾、祛瘀解毒的肝喜片结合三氧化二砷TACE治疗，对照组单行TACE。结果显示在中医证候改善、提高患者生活质量、延长患者无进展生存期和总生存期方面治疗组均优于对照组，而且治疗组显示口服肝喜片可减轻术后消化系统反应、神经系统损害、皮疹和疲劳的不良反应。胡玥等[19]用疏肝健脾解毒汤联合TACE术(治疗组)与单纯采用TACE术(对照组)治疗原发性肝癌患者各23例，治疗结果显示虽在肿瘤客观疗效2组比较差异无统计学意义，但在治疗组在证候疗效方面优于对照组，且证实疏肝健脾解毒汤可减轻患者术后血红蛋白减少、白细胞减少和肝功能损伤等不良反应，提高生活质量。程瑞文等[20]将80例原发性肝癌(肝郁脾虚型)患者随机分为对照组和治疗组，每组40例。对照组单行TACE，治疗组在TACE术后序贯柴胡疏肝散加减辨证治疗，治疗2个月后进行观察比较。研究发现，TACE术后序贯柴胡疏肝散治疗与单纯TACE治疗相比，近期疗效无差异，在远期疗效方面，治疗组1年生存率(92.5%)高于对照组(77.5%)，且治疗组在改善肝郁脾虚型肝癌患者中医证候、生活质量，降低血清甲胎蛋白(AFP)水平及改善患者肝功能方面均优于对照组。杨鹤[21]通过对逍遥散加味联合TACE治疗原发性肝癌(肝郁脾虚型)的临床观察发现，逍遥散加味对介入术后引起的细胞免疫抑制有一定的保护作用，逍遥散加味联合TACE治疗组在提高患者的KPS评分、降低患者血清AFP水平、改善中医症候方面优于单用TACE治疗，且逍遥散加味联合TACE治疗组的不良反应相比单用TACE治疗更轻。

2.3疏肝健脾法结合局部消融治疗 射频消融术(RFA)是肝癌微创治疗常用局部消融方式，具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点[2]，RFA 是目前唯一的原发性肝癌治愈性非手术治疗手段[22]。疏肝健脾法结合局部消融治疗肝癌的相关研究较少，现有的研究发现疏肝健脾法结合RFA相比单用RFA治疗肝郁脾虚型肝癌更具优势。邹煌[23]将39例肝郁脾虚型肝癌患者随机分成2组，治疗组采用柴芍六君子汤联合RFA治疗，对照组采用单纯RFA治疗。实验发现，在AFP水平疗效方面，治疗组有效率为44.4%，稳定率为94.4%；对照组有效率为22.2%，稳定率为88.9%。治疗组在降低AFP水平，减少肝癌复发风险更具优势，同时治疗组在改善患者肝功能、中医症候和体力状况，降低术后主要并发症(发热、恶心呕吐、肝区胀痛)发生率方面，均优于对照组。

2.4疏肝健脾法结合化疗 化疗是治疗肝癌的有效治疗方法之一，临床研究发现疏肝健脾类方剂联合化疗药物相比单纯化疗方案，在提高临床疗效和改善患者生活质量方面效果显著。蒋满红[24]将76例原发性肝癌患者随机分为单纯化疗的对照组和化疗加中药治疗的实验组，对照组根据评估患者的肿瘤情况选择化疗药物氟尿嘧啶、环磷酰胺，通过导管注入，观察组采用逍遥散以及四君子汤加减。实验结果显示：实验组治疗后肝功能[碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酸转氨酶(ALT)以及总胆红素(TBil)]升高较对照组低，临床治疗总有效率(92.1%)、生活质量提高率(57.9%)均显著高于对照组(分别为81.6%，34.2%)，患者生活质量下降率(7.89%)低于对照组(28.9%)，治疗后2年生存率(55.3%)和≥3年的生存率(36.8%)也显著高于对照组。赵华[25]将104例晚期肝癌患者分为观察组和对照组。对照组采用雷替曲塞和奥沙利铂治疗，观察组在对照组治疗基础上加用四君子汤治疗，21 d为1个化疗周期，治疗2个周期后，观察组的临床疗效有效率明显高于对照组，在免疫功能指标方面，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞明显高于对照组，而且观察组的不良反应发生率均明显低于对照组。

2.5疏肝健脾法结合靶向和免疫治疗 靶向和免疫治疗是治疗肝癌的新兴治疗手段，也是临床和实验研究的热点，临床实验证实靶向治疗和免疫治疗配合疏肝健脾类方剂，能够更好地减轻患者临床症状，改善生活质量，提高免疫功能和延长生存期。吴衍伟[26]将60例中晚期肝癌患者随机分成2组，观察组接受甲磺酸阿帕替尼联合健脾柔肝方加减，对照组接受甲磺酸阿帕替尼单药治疗，治疗周期28 d，实验结果显示2组在缩小瘤体方面无明显差别，均可使AFP值下降，但观察组在改善肝癌患者上腹胀痛、纳差、乏力症状和中医症候方面有优势，观察组患者总不良反应率(70%)较对照组(93.33%)低，观察组KPS有效率(80%)明显高于对照组(46%)，表明健脾柔肝法可以减少阿帕替尼的不良反应，延缓生活质量的下降。张晓轩等[27]将60例晚期HCC患者分为观察组和对照组，观察组接受健脾理气抑瘤方联合细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)治疗，对照组接受辨证中药联合CIK治疗。治疗2个周期后发现2组患者的CD3+、CD4+、NK细胞经治疗后均较治疗前上升，5项功能领域及总健康得分均较治疗前上升，各项症状条目治疗后得分均下降。通过2组治疗前后免疫功能和生活质量的差值对比发现，健脾理气抑瘤方联合CIK较传统辨证中药联合CIK疗效更优。张思容等[28]收集5年间使用肝癌方(黄芪20 g，穿山甲5 g，三七5 g，丹参30 g，白术15 g，茯苓15 g，猪苓15 g，郁金15 g，麸炒枳壳15 g，枸杞子15 g，珍珠草30 g，大腹皮15 g，牛膝15 g，白花蛇舌草15 g，半枝莲15 g)加减联合DC-CIK细胞免疫治疗晚期HCC患者32例和单纯DC-CIK细胞免疫治疗晚期HCC患者28例，对其临床资料进行回顾性分析，2组治疗效果相比结果显示，肝癌方加减联合DC-CIK治疗方案较单纯DC-CIK治疗有较好的缓解病情疗效，且肝癌方加减联合DC-CIK治疗方案的中位生存期(34个月)、累计2年生存率(62.1%)及累计3年生存率(50%)均高于单纯DC-CIK治疗方案(分别为44.4%，29.6%)，能够更好的延长生存期。

2.6疏肝健脾法结合热疗 热疗是常规治疗肿瘤的三大手段之外又一新型安全有效的治疗方案，能够抑制肿瘤细胞的生长，并诱导其凋亡[29]。周宇姝等[30]将40例晚期肝细胞癌患者随机分为采用体外高频热疗联合健脾理气抑瘤方治疗的联合治疗组和单纯采用健脾理气抑瘤方治疗的中药组，比较2组患者的疾病控制率(DCR)、疾病进展时间(TTP)、总体生存期(OS)、体力状况评分(PS)及不良反应的差异。结果显示，联合治疗组能够延长晚期肝癌患者的疾病进展时间和总体生存期，同时改善患者的体力状况，疗效均优于单纯中药健脾理气抑瘤方，二者联合治疗具有协同作用，且不良反应小。

3 实验研究证明疏肝健脾类方剂可以有效防治肝癌

一些经典的中药方剂，对肝细胞癌有显著的防治作用，现代中医药抗肝细胞癌的机制研究表明，许多中药方剂及其有效成分具有抑制细胞增殖、诱导细胞衰老、诱导细胞凋亡和自噬的作用，抑制肿瘤转移和血管生成，提高药物耐药性，调节免疫功能[31]。实验研究证实疏肝健脾类方剂可以抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡和改善肝癌患者免疫功能。

3.1抑制肝癌细胞增殖，诱导肝癌细胞凋亡 细胞增殖和凋亡是受机体内多种因素调控，AFP是影响因素之一，AFP不仅可以促进肝癌细胞的增殖和肿瘤血管的形成,而且还增强癌细胞的抗凋亡效应[32]。郭维等[33]通过对慢性应激模型大鼠的实验发现，逍遥散能够降低慢性应激引起的肿瘤标志物升高，且对AFP的疗效尤其显著，能使其完全恢复到正常水平，提示逍遥散对慢性应激诱导的原发性肝癌可能有很好的预防作用。张晓轩等[34]实验发现健脾理气抑瘤方对人肝癌HepG2细胞的增殖有抑制作用，并能诱导其凋亡，呈剂量依赖关系，但其具体机制尚不清楚。王昆等[35]实验发现加味逍遥散可以直接抑制离体肝癌SMMC-7721细胞增殖、诱发其凋亡，其作用机制可能是加味逍遥散增加了细胞内钙离子的浓度。赵锦燕等[36]研究小柴胡汤可以降低抑凋亡蛋白Bcl-2表达，提高促凋亡蛋白Bax表达，可能是其抑制人肝癌细胞Huh7细胞生长并诱导细胞凋亡的机制。张磊[37]实验发现小柴胡汤含药血清可以抑制肝癌HepG2细胞生长，明显增加细胞色素c在HepG2细胞中的表达，诱导其凋亡，且诱导的凋亡能够促进自噬的发生。王玮等[38]实验发现，四逆散能够显著抑制人肝癌细胞HepG2裸鼠移植瘤生长，抑瘤率可达到50.9%，其诱导细胞凋亡的机制可能与增加裸鼠移植性肿瘤组织中ROS含量，同时减低SOD和GSH活力，并显著下调Bcl-2、Sirt1蛋白表达，上调Bax、caspase-3和乙酰化p53的蛋白表达有关。罗昌国等[39]实验观察四君子合小柴胡汤对移植性原发性肝癌小鼠肿瘤生长的影响，发现在肿瘤细胞凋亡方面，可见到四君子联合小柴胡汤使用组比两个单方使用组有更多的肿瘤细胞凋亡，有更好的抑瘤效果。金彤等[40]实验研究发现加味四君子汤可能通过下调H22荷瘤小鼠VEGF、VEGFR2、TNF-α 水平，减弱肿瘤组织CD31表达，减少肿瘤组织新生血管，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制H22荷瘤小鼠肿瘤生长。施胜英等[41]实验发现，加味四君子汤含药血清可以抑制肝癌Hep-G2细胞增殖，诱导其凋亡，阻滞其周期于G0/G1期，这可能与加味四君子汤含药血清阻断肝癌Hep-G2细胞的PI3K/Akt /mTOR信号通路传导有关。健脾解毒方为范忠泽教授的抗肿瘤经验方，由黄芪、白术、猪苓、枳壳、八月札、石见穿及野葡萄藤等组成。张斌等[42]实验发现健脾解毒方有抑制肝癌细胞增殖及促进凋亡的作用，其机制与下调PI3K/AKT 通路相关因子表达有关。

3.2改善免疫功能，调节免疫微环境 免疫系统一方面具有监视、清除肿瘤的能力；另一方面，免疫系统参与肿瘤组织周围微环境形成，促进弱免疫原性肿瘤细胞的发生与发展[43]。肝积方为周岱翰多年临床经验总结经验方，其具有疏肝健脾、活血化瘀、滋肾养阴、解毒抗瘤扶正之作用。叶存思[44]实验研究表明肝积方对人肝癌 Hep G2 裸鼠皮下移植瘤的重量和体积有一定抑制作用，还能够使肝癌患者外周血CD8+下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值、CD3+/mHLADR+比值上升，改善患者免疫功能。徐彩霞等[45]实验证明加味逍遥散联合三维适形放疗治疗原发性肝癌后，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞值均较治疗前升高，且比单行放疗效果明显，表明在改善患者免疫功能方面，联合加味逍遥散更具优势。章红燕等[46]实验对比发现小柴胡中、高剂量组的H22肝癌小鼠NK 细胞活性、IL-2、INF-γ水平显著高于化疗组，而TNF-α水平显著低于化疗组，提示小柴胡汤通过调节机体免疫机制而起到杀灭肿瘤细胞的作用。陈莉媚等[47]实验发现加味四君子汤其抗肿瘤作用可能与上调Bax、caspase-3表达、TNF-α和IL-2水平，下调Bcl-2蛋白表达以及增强小鼠的非特异性免疫功能有关，包括调节免疫器官的生长、增加WBC含量，促进T淋巴细胞增殖和分化，从而达到抑瘤的作用。疏肝清热消积颗粒以四君子汤加减四逆散为核心组方，李宏良等[48]实验发现高剂量疏肝消积颗粒，治疗后，H22荷瘤小鼠的T淋巴细胞增殖率、总T淋巴细胞(CD3+)、CD3+CD4+/CD3+、CD3+CD8+/CD3+数量明显升高，提示高剂量疏肝清热消积颗粒能改善H22荷瘤小鼠的免疫功能，有助于抑制肝癌细胞生长，从而延长生存期。

4 结 论

在肝癌的治疗上，由于单纯的西医治疗或中医治疗都很难有效控制肿瘤的发展，因此联合治疗成为了更有效的方案。中医通过扶正祛邪、增效减毒，在不同程度上加强手术和现代医学局部治疗的疗效，提高远期效果[49]。肝癌的病位在肝，然木克脾土，因肝郁而致脾虚在临床上常见，在治疗肝癌时，疏肝不忘健脾，肝脾同治，可有效减轻临床症状、控制肝癌发展。但是肝癌病因病机复杂，临床上病因病机单纯为肝郁脾虚较少见，或伴随其他病因，诸如正虚、邪毒、痰瘀等，所以诊治过程中要从整体出发，审明病因，切不可拘泥于肝郁脾虚。

临床实验表明运用中医疏肝健脾法配合西医相关治疗能有效提高患者生存率，减轻患者临床症状，提高生活质量，减轻术后不良反应等，且优于单纯西医治疗。实验研究也证明疏肝健脾类方剂可以通过增强机体免疫功能，抑制肝癌发展，但在抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡方面，机制尚不完全明确，需要进一步研究、证实。疏肝健脾法在治疗肝癌临床应用广泛，使用的方剂除了逍遥散、小柴胡汤、四君子汤、四逆散、柴胡疏肝散等经典方剂加减，还有一些专家的经验方，这些方剂或可疏肝，或可健脾，或兼有疏肝健脾的功效，在肝癌等治疗上都有着显著的临床疗效，针对疏肝健脾方剂的实验研究多局限于经典方剂，且相对不足，此类方剂可作为今后研究的新思路与方向，以期为疏肝健脾法治疗肝癌提供有力的科学依据，更好地抑制肝癌的发展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。