替考拉宁在特殊生理病理患者中负荷剂量的研究进展*

黄麟杰，刘慧敏，熊 琳 综述，李志浩 审校

(湖北医药学院附属国药东风总医院药学部，湖北 十堰 442008)

替考拉宁是游动放线菌属发酵产生的一种杀菌性糖肽类抗菌药物。其通过抑制细菌细胞壁合成来抑制细菌生长，抗菌谱与万古霉素相似，具有抗革兰阳性菌作用，尤其是对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)具有较强的抗菌作用[1]。替考拉宁与万古霉素比较，安全性较高，肾损害、红人综合征发生率较低，正成为临床治疗MRSA感染的主要药物。替考拉宁口服不吸收，静脉用药血浆蛋白结合率达90.00%以上，主要以原型药物经肾脏排泄。其在体内的代谢过程易受年龄、感染、肾功能、蛋白状况等因素影响，导致药物清除、分布发生变化，消除半衰期延长。所以，往往需要对高龄、重症感染、儿童、肾功能不全、低蛋白血症患者进行体内血药浓度监测[2-3]。替考拉宁的临床疗效与血清谷浓度息息相关，为维持较好的疗效，替考拉宁谷浓度一般维持为10～15 mg/L，重症感染、混合感染或MRSA感染引起的心内膜炎、败血症及化脓性关节炎的替考拉宁谷浓度需维持在20 mg/L以上[4-5]。替考拉宁血清谷浓度到达时间与初始负荷剂量相关，而替考拉宁不良反应发生率也与其血药浓度高低相关[6]。因此，对不同感染患者应选择适宜的负荷剂量。受药物敏感性、体内分布容积、肌酐清除率等因素的影响替考拉宁在不同生理病理状态中的负荷剂量存在差异。现将替考拉宁在不同生理病理状态中使用的负荷剂量综述如下，旨在为临床合理用药提供参考。

1 替考拉宁在老年患者中的负荷剂量

老年患者由于生理机能的改变，肝、肾功能出现了生理性减退，导致药物的清除与代谢能力减低。有研究表明，老年患者更易达到替考拉宁的目标谷浓度[7]。《替考拉宁临床应用剂量专家共识》(专家共识)[8]指出，老年患者前3 d用药剂量为常规剂量，维持替考拉宁谷浓度为10 mg/L，中国说明书的常规负荷剂量为每次400 mg，每12 小时1次(前3剂)。林春燕等[9]对老年重症肺炎患者按说明书给药，负荷剂量为12 mg/kg，每12 小时1次，之后剂量为12 mg/kg、每24 小时1次维持治疗，3次给药后替考拉宁谷浓度达标率(≥15 μg/mL)仅为15.00%，临床有效率为80.00%。祖育娜等[10]采用400 mg/12 h负荷剂量连续给药6次，临床有效率达91.60%，与常规给药组比较，替考拉宁不良反应发生率无显著差异。替考拉宁谷浓度主要受肌酐清除率的影响，老年患者尤其是重症感染者往往容易合并多种疾病，甚至出现急性肾功能不全、低蛋白血症等，多种药物联合应用也影响了替考拉宁在体内的代谢、排泄。因此，老年患者尤其是重症患者为尽快达到目标血药浓度建议增加重症老年患者负荷给药频次，提高临床有效率。

2 替考拉宁在儿童中的负荷剂量

与成年人比较，婴幼儿血浆蛋白结合率低，细胞外液容量大，替考拉宁分布容积增大，游离型血药浓度增加，而儿童尤其是新生儿身体各项功能尚未发育完全，血-脑屏障弱，肝酶系统不成熟，代谢药物能力差，肾脏未发育成熟，需根据年(月)龄或肾功能发育情况调整替考拉宁负荷剂量和给药间隔时间，避免药物积蓄[11-12]。专家共识[8]推荐的负荷剂量为不满2个月龄新生的负荷剂量为16 mg/kg，每天1次，维持剂量为8 mg/kg，每天1次，2个月龄以上儿童负荷剂量为10 mg/kg，每12 小时1次，给药3次，维持剂量为10 mg/kg，每24 小时1次。一项纳入39例革兰阳性菌感染儿童(1个月至16岁)的研究中给予替考拉宁10 mg/kg，每12 小时1次，给药3次，维持剂量为10 mg/kg，每24 小时1次，4 d后替考拉宁谷浓度达标率(Cmin<10 mg/L)为53.85%。RAMOS-MARTN等[13]探索了替考拉宁在新生儿或早产儿中的给药方案，纳入18例26～44周新生儿，采用新生儿负荷剂量为16 mg/kg，每天1次，维持剂量为8 mg/kg，每天1次，仅38.30%的患儿在120 h后达到了有效治疗的血药浓度(Cmin>15 mg/L)。一项纳入60例新生儿(26～43周)的研究采用替考拉宁16 mg/kg，每天1次，维持剂量为8 mg/kg、每天1次的给药方案。以曲线下面积(AUC)/最低抑菌浓度(MIC)≥400为达标值，体重小于1 kg患儿替考拉宁血药浓度达标率仅为68.50%，故低体重(<1 kg)患儿可能需要更高的给药剂量[14]。

3 替考拉宁在孕产妇及哺乳妇女中的负荷剂量

目前，替考拉宁在孕产妇及哺乳期妇女应用的资料有限，动物实验提示，大剂量替考拉宁会增加怀孕大鼠胎死率和新生鼠病死率[15]。其说明书及相关指导原则均不建议替考拉宁用于已(或可能)妊娠及哺乳期妇女。

4 替考拉宁在不同感染患者中的负荷剂量

4.1重症感染患者 重症感染患者病情往往比较危急，致死率高。我国三级医院重症监护病房平均病死率为12.80%[16]，血流感染者病死率可达42.00%[17]。重症感染患者炎性反应高，常伴组织灌注改变、功能器官受损、血浆蛋白水平改变等，导致药物血药浓度改变[18]。杨睿等[19]对46例中重度下呼吸道感染患者进行了研究，分别给予替考拉宁负荷剂量800 mg、每天2次和负荷剂量为400 mg、每天2次。结果显示，替考拉宁高剂量组患者治疗率为88.89%，细菌清除率为83.33%；低剂量组患者治疗有效率仅为71.43%，细菌清除率为67.68%。二者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。一项纳入20例(4个月至10岁)革兰阳性菌感染儿童重症监护病房患儿的研究，给予替考拉宁负荷剂量10 mg/kg，每12 小时1次，连续给药3次，而后10～15 mg/kg、每24 小时1次作为维持剂量。<1岁以下患儿替考拉宁血药浓度达标率为92.00%，≥1岁患儿替考拉宁达标率仅为65.00%。提示对重症感染患儿(≥1岁)可能需要更高的负荷剂量[20]。

4.2肾功能不全患者 肾脏是替考拉宁主要代谢途径，当肾功能受损时替考拉宁体内消除受到明显影响，半衰期延长[21]。肾功能不全患者需调整经肾排泄的抗菌药物剂量，减少肾脏毒性，避免药物蓄积。严重肾功能不全患者需肾脏替代治疗，采用血液或腹膜透析，以清除体内代谢物。专家共识[8]指出，肌酐清除率大于或等于10 mL/min患者替考拉宁负荷剂量为6～12 mg/kg，每12 小时1次，给药3次，其负荷剂量使用范围大，未针对不同肌酐清除率进行详细的剂量划分。叶红波等[22]采用NONMEN法优化了专家共识肾功能不全患者的给药方案，以AUC/MIC≥345和负荷剂量后替考拉宁谷浓度大于30 mg/L为达标条件，比较5组肌酐清除率(10、20、30、40、50 mL/min)和3组体重(50、70、90 kg)患者替考拉宁达标率。其将专家共识负荷剂量范围按每组递增0.1 mg/kg划分为61组，根据累积反应百分率和达标率确定各肌酐清除率不同体重患者负荷剂量的起始量。结果显示，肌酐清除率为20～50 mL/min、体重为50 kg时负荷剂量为9.2～11.1 mg/kg，体重为70 kg时负荷剂量为9.0～10.2 mg/kg，体重为90 kg时负荷剂量为8.8～9.8 mg/kg。GAO等[23]研究了136例患儿(2个月至10岁)不同肾功能情况下替考拉宁的负荷剂量。结果表明，在肾功能增强[肾小球滤过率估计值(eGFR)>130 mL/(min·1.73 m2)]和正常肾功能[eGFR 90～130 mL/(min·1.73 m2)]患儿替考拉宁负荷剂量为12 mg/kg，每12 小时1次，给药3次，维持剂量为10 mg/kg，轻度肾功能不全[eGFR 60～90 mL/(min·1.73 m2)]患儿需要3次负荷剂量(12 mg/kg，每12 小时1次)，然后8 mg/kg、每天1次维持治疗；中度肾功能不全[eGFR 30～60 mL/(min·1.73 m2)]患儿替考拉宁负荷剂量为6 mg/kg，每12 小时1次，给药3次，维持剂量为5 mg/kg、每天1次。连续肾脏替代疗法(CRRT)包括连续血液透析(CVVHD)、连续血液滤过(CVVH)和连续血液滤过透析(CVVHDF)，其中替考拉宁因蛋白结合率高，相对分子质量较大，CVVH和CVVHD均不能有效滤过替考拉宁。对采用CVVH治疗的患者，其替考拉宁推荐负荷剂量为1 200 mg；采用CVVHD治疗的患者负荷剂量为800 mg，CVVHDF可能对替考拉宁进行部分消除，目前，尚无确切的推荐剂量[24]。

4.3血液肿瘤患者 血液肿瘤患者由于药物治疗的原因容易出现中性粒细胞减少、免疫功能降低等不良反应，严重时合并细菌感染。在针对革兰阳性菌感染的血液恶性肿瘤患者治疗中替考拉宁与万古霉素比较，肾毒性较低，对血小板的影响较小，临床应用较广泛[25]。胡萨萨等[26]采用蒙特卡罗方法对粒细胞缺乏症伴发热的血液肿瘤患者替考拉宁使用剂量进行了优化。其收集111例血液肿瘤患者197份替考拉宁血药浓度，将替考拉宁在血液肿瘤患者中常规负荷组(400 mg、每12 小时1次)与未负荷组(400 mg、每天1次)进行比较，2组患者达标率(10～15 mg/mL)均小于25.00%，且2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，当MIC≥1时在达到AUC/MIC>345，替考拉宁负荷浓度需提高至600 mg。爱尔兰一项关于替考拉宁在血液肿瘤患者中的药代动力学研究，该研究收集了30例成年患者血浆，中位体重为69.1 kg，中位肌酐清除率为71 mL/min，中位血浆蛋白值为29 g/L，采用三室模型拟合了替考拉宁的浓度-时间曲线。结果显示，血液肿瘤患者肌酐清除率、蛋白结合率均会影响替考拉宁血药浓度，血液肿瘤患者蒙特卡罗的模拟达标负荷剂量为12 mg/kg，每12 小时1次，给药5次。而对儿童肿瘤患者而言，有研究探讨了85例儿童(6个月至16岁)替考拉宁给药剂量，对婴儿(1个月至2岁)而言，为达到有效谷浓度(>10 mg/L)，其负荷剂量需要达到18 mg/kg，而儿童(2～12岁)负荷剂量为14 mg/kg，青少年(12～18岁)负荷剂量为12 mg/kg[27]。

4.4体外膜肺氧合(ECMO)患者 非动脉ECMD是一种机械性心肺转流，在心脏康复中具有桥梁作用[28]。ECMO患者易出现严重血流动力学不稳定，需长期使用多种侵入性设备，感染风险极高[29-31]。因此，替考拉宁作为抗菌药物常用于预防和治疗ECMO期间感染[32]。ECMO期间由于循环的作用替考拉宁药物的药代动力学特征具有显著变化。循环药物会被ECMO电子部件吸附、隔离甚至灭活[33-34]。此外，危重患者本身往往伴全身性炎症反应，甚至多脏器衰竭、低蛋白血症等[35]。目前，CHEN等[36]设计了一项有限的在ECMO患者中进行的前瞻性临床研究，观察了替考拉宁在ECMO患者中的适宜剂量。共纳入10例ECMO患者，中位年龄为62.5岁，中位体重为67.5 kg，中位ECMO持续时间为6.82 d，流速为1 650～2 520 mL/min，中位流速为2 256 mL/min。结果显示，肌酐清除率和血浆蛋白数仍然是影响替考拉宁血药浓度的关键因素，对轻、中度感染，未接受CRRT治疗的ECMO患者前3剂负荷剂量为600 mg，每12 小时1次，而接受CRRT治疗的ECMO患者负荷剂量为800 mg，每12 小时1次；而严重感染未采用CRRT的ECMO患者前3剂负荷剂量为1 000 mg，每12 小时1次，而采用CRRT的ECMO患者负荷剂量为1 200 mg，每12 小时1次。

5 小 结

替考拉宁作为治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染的代表药物，与万古霉素比较，肾毒性小，不良反应较少，应用广泛[36-37]。替考拉宁的起效时间与给药负荷剂量相关，替考拉宁血药浓度易受体重、肌酐清除率、血浆蛋白值等多因素影响[38-39]。老年患者可依据感染情况适度提高负荷剂量的给药量，婴幼儿或儿童患者在给予负荷剂量时因考虑患者年龄和体重，而肾功能不全患者按肌酐清除率分类给予不同剂量替考拉宁，使其可迅速达到有效血药浓度，对采用CRRT患者也需关注仪器设备对替考拉宁的消除作用。对重症感染、血液肿瘤、ECMO患者而言，虽然已有文献对其负荷剂量进行了阐述，但需要对各种人群进行细化研究。希望通过对替考拉宁在特殊人群及严重感染、肾功能不全、血液肿瘤、ECMO等特殊生理状态患者的负荷剂量进行综合分析，提高替考拉宁在临床使用中的达标率，缩短起效时间，同时，不增加药物不良反应发生率，为优化临床给药方案、实现精准治疗提供依据。