少肌性肥胖合并脂肪性肝病的诊断与治疗*

宋叶雨 综述，范建高 审校

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关的慢性代谢性肝病，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1]。2020年国际专家小组将与超重/肥胖、2型糖尿病以及代谢功能障碍相关的NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)[2]。肌肉减少症是指因骨骼肌量持续流失及其强度和功能下降而引起的综合征[3]。随着肌肉减少症的进展和年龄增长，瘦体质量不断减少，脂肪含量则不断增加，结果导致少肌性肥胖[4]。随着全球都市化、现代化、老龄化的进程，以及饮食结构的西化和久坐少动生活方式的盛行，肥胖和(或)肌肉减少症以及NAFLD患病率不断增高。NAFLD现已成为全球第一大慢性肝病，40%左右NAFLD发生在非肥胖成人，20%NAFLD发生于体质指数(BMI)正常的“瘦人”，这些患者往往存在肌肉减少症或因肌肉质量减少而抵消了体脂含量超标(少肌性肥胖)对体质量的影响[1]。

既往大多数研究已经证实了肌肉减少症与NAFLD的正相关关系，但目前尚不清楚肌肉减少症是否可以导致NAFLD。反之，NAFLD是否导致肌肉减少症。当前的临床研究报告在方法学和疾病定义上存在明显的异质性，并且多数研究来自韩国。当前需要国际统一的诊断标准及进一步的研究探讨NAFLD与肌肉减少症的内在联系和治疗对策[5]。本文主要综述了肌肉减少症和少肌性肥胖与NAFLD的相关性及其诊疗对策。

1 少肌性肥胖的基本概念

最初，肌肉减少症是指与年龄增长和衰老相关的骨骼肌质量减少，进一步可以导致骨骼肌力量和功能的下降。目前，将全身性进行性骨骼肌质量减少伴其强度和功能下降而引起的综合征定义为肌肉减少症[3]。尽管计算机断层扫描(CT)和磁共振成像是测量机体骨骼肌质量的金标准，但是临床更常使用双能X射线吸收法(DXA)或生物电阻抗法(BIA)测量骨骼肌质量，并结合身高、体质量或BMI等指标评估肌肉减少症。DXA与CT和磁共振成像等金标准测试肌肉质量的相关性较好，而BIA则需要校正种族差异[6]。骨骼肌肌力可以通过握力测试等方法评估，骨骼肌功能则通过简易体能状况量表、步速或起身行走测试等评估。随着年龄的增长或因长期少动和久坐的生活方式，人体骨骼肌质量逐渐下降，而体脂含量所占比例则不断增加。

肌肉减少症的定义及其相关指标的诊断界值至今仍因不同的指南或专家共识而有所不同。欧洲老年人肌肉减少症工作组(EWGSOP)和亚洲肌肉减少症工作组(AWGS)建议根据步速、握力和骨骼肌指数(SMI)诊断老年人肌肉减少症[7,8]。SMI为四肢骨骼肌质量(kg)/[身高(m)]2。如果SMI小于年轻群体参考值平均值的两个标准差(SD)，则诊断为肌肉减少症[9]。美国国立卫生研究院(NIH)根据四肢骨骼肌质量(ASM)与BMI之比(肌肉减少症指数，SI)诊断肌肉减少症[10]。在日本NAFLD患者中，骨骼肌质量与体脂质量的比值(SF比值)与肝功能酶学指标独立相关，并且不受年龄和其他代谢特征的影响[11]。Seko et al通过评估不同指标对NAFLD患者肌肉减少症诊断价值的回顾性研究发现，随访中SF比值增加是血清ALT水平比基线降低>30%的预测因素，提示SF比值可能是评估NAFLD患者肌肉减少症的有用指标[12]。此外，尿液titin-N片段(反映肌肉损伤的生物标志物)可反映NAFLD患者骨骼肌的退化和功能下降，并且与肝脂肪变和纤维化程度密切相关[13]。

肥胖症是指机体总的脂肪组织和(或)内脏脂肪质量显著增加并且对健康造成不良影响的慢性疾病。在临床实践中，通过BMI、腰围、DXA、超声、CT、红外线感应法等方法诊断肥胖症。根据世界卫生组织推荐的标准，亚洲成人肥胖症的定义为BMI≥25 kg/m2，腰围≥90 cm(女性≥80 cm)为腹型肥胖[14]。少肌性肥胖是骨骼肌质量的减少伴体内脂肪组织过多和体脂百分比增高。通常，少肌性肥胖随年龄增长而发生。人体从30岁开始肌肉质量每年下降1%[15]，70岁以后肌肉质量下降速度加快[16]。相反，脂肪贮积量则随年龄增长而增加，并从外周脂肪组织转为向内脏贮积[17]。

由于至今尚无肌肉减少症和少肌性肥胖公认的诊断标准，各国报道的肌肉减少症的患病率各不相同，并且鲜见少肌性肥胖的流行病学资料。有研究报道少肌性肥胖患病率高达48%，随着年龄的增加少肌性肥胖的患病率逐步上升，在80～90岁组达到高峰[18，19]。性别对少肌性肥胖的影响尚待确定。少肌性肥胖的危险因素主要包括衰老、低雌激素、低睾酮、久坐和缺乏体育锻炼[20]。近年的一项研究表明，与单纯的肌肉减少症或肥胖症相比，少肌性肥胖患者并发症发生率和死亡率最高[21]。

2 少肌性肥胖对NAFLD的影响

骨骼肌组织在健康人体中占总体质量的30%～40%，含有人体高达75%的蛋白质，是非肥胖个体最大的器官。低肌肉质量、低肌肉功能和肌肉脂肪浸润与慢性肝病的严重程度、并发症和病死率密切相关[22]。然而，目前尚不清楚低肌量是慢性肝病的病因或诱因还是肝病进展的结果，或是反映危重患者人体成分变化的一种偶发现象。骨骼肌是葡萄糖代谢的主要器官，骨骼肌代谢功能的异常会导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗可能是少肌性肥胖和NAFLD发生的共同机制[23]。此外，肥胖、慢性低度炎症、维生素D缺乏、生长激素缺乏和炎性细胞因子等也可能参与了肌肉减少症和NAFLD的病理生理发病机制[24]。

最近的研究表明，肌肉减少症与NAFLD之间存在独立的联系。2008～2011年韩国国民健康营养调查(NHANES)显示，肌肉减少症独立于肥胖和胰岛素抵抗，与NAFLD显著相关[25]。与单纯低肌量或低肌力群体相比，两者并存者NAFLD的发病风险最高。无论是用BMI还是腰围定义肥胖，与单纯肌肉减少症或肥胖相比，少肌性肥胖患者发生NAFLD风险最高[26]。一项系统综述和Meta分析显示，肌肉减少症可使NAFLD风险增加1.5倍[27]。

研究超重/肥胖儿童和青少年NAFLD与骨骼肌质量的关系，发现相对肌肉质量(肌肉质量与肌肉和脂肪质量之和的百分比)最低三分位数组群体腹型肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、代谢综合征、NAFLD和肝活检证实的NASH患病率显著增加，并且低肌肉质量与NAFLD/NASH之间存在独立的关联[28]。在60岁以上住院患者NAFLD与肌肉减少症的关联方面，研究结果发现BMI是肌肉减少症的保护因素，而高龄和男性是肌肉减少症的危险因素[29]。伴随年龄增长发生的肌肉减少和体脂增加与NAFLD的进展相关，在非肥胖的个体中尤其显著。在调整了代谢性混杂因素后，非肥胖NAFLD仍与少肌性肥胖有显著的相关性[30]。在韩国一项全国性的横断面调查研究发现，在Logistic回归模型中肌力每增加1/4，NAFLD患病率降低24%，提示肌力的增加对NAFLD有保护作用[31]。

肌肉减少症常见于进展期肝纤维化和肝硬化患者，在慢性肝脏病患者中肌肉减少症与瞬时弹性成像证实的显著肝纤维化独立相关[32]。患有肌肉减少症的受试者患NASH或显著肝纤维化的概率增加了大约2倍，在进一步调整肥胖、代谢危险因素和胰岛素抵抗后，这些联系仍然存在[11]。另一项基于KNHANES的横断面研究报道，低肌力与进展期肝纤维化显著相关，而与年龄、性别、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和超敏C反应蛋白无关[31]。最近美国一项基于成年人的流行病学调查显示，肌肉减少症可使NAFLD的风险增加25%，使NAFLD患者进展期纤维化的风险增加2倍[33]。鉴于NASH特别是进展期肝纤维化患者全因死亡率和肝病相关死亡率比单纯脂肪肝患者高，需要加强合并肌肉减少症的NAFLD患者的预防和治疗[34]。

3 少肌性肥胖合并NAFLD的治疗

肌肉减少症可能被病理性肥胖所掩盖，这在NAFLD患者中最为明显[35]。肌肉减少症与肝硬化患者肝功能失代偿、生活质量差和过早死亡等不良结局密切相关[36]。NAFLD，特别是合并进展期肝纤维化和肝硬化患者，应进行肌肉质量、力量和功能等方面的评估，以实现有针对性的早期干预，具体措施包括改变生活方式、营养优化、体育锻炼和药物治疗。生活方式干预可以兼顾防治肌肉减少症和NAFLD。所有脂肪性肝硬化或终末期肝病患者不管是否饮酒和肥胖，都要严格禁酒并积极治疗可能并存的肌肉减少症，因为酒精对肌力和肌肉功能均有不良影响[37]。膳食中补充蛋白质可以减轻肌肉萎缩程度，失代偿期肝硬化，特别是合并肌肉减少症患者每天每kg体质量需要摄入1.5～2.0 g蛋白质[38]。

少肌性肥胖，特别是合并脂肪性肝病患者的饮食治疗需要兼顾减肥(减少体脂含量)和保持并提高骨骼肌的质量和力量。体质量减轻5%可以改善肝脂肪变性，减轻7%可改善脂肪性肝炎，减轻超过10%还可逆转肝纤维化[39]。对于少肌性肥胖，特别是BMI在正常范围的患者，每天只需减少500～800千卡的热量摄入[40]。在一项探讨饮食干预对人体成分和肝功能生化指标影响的队列研究中，纳入19例(男性6例)NAFLD患者接受6个月饮食干预治疗，结果显示在男性患者中，降低蛋白质和脂类摄入量的饮食干预措施显著改善了肝功能生化指标，但是伴有骨骼肌质量的减少；而在女性患者中降低碳水化合物和脂类摄入量并没有改变其骨骼肌质量。因此，在对NAFLD患者进行饮食干预时除应定期检查肝功能生化指标和肝脏影像学检查外，还应监测患者的体质量、体脂含量和骨骼肌质量的变化[41]。

运动对增加肌肉质量和修复肌肉损伤至关重要，还可以降低体质量和循环中瘦素、脂联素、白介素-6和肿瘤坏死因子-α水平，改善胰岛素抵抗[42]。老年男性每天30分钟以上的中至高强度运动可以降低少肌性肥胖的发病风险[43]。在不同类型的运动中，抗阻运动在改善少肌性肥胖患者的握力和膝伸肌力量方面优于有氧运动[44]。为期12周的远程监控家庭锻炼计划是治疗肌肉减少症的安全可行的重要措施，等待肝移植的患者可以进行递增穿梭步行测试[45]。此外，对于少肌性肥胖的女性患者，运动和节制饮食相结合可以减少人体脂肪量，同时稳定患者的肌肉质量[46]。糖耐量异常和2型糖尿病患者需要通过节制饮食和增加锻炼以优化血糖控制，这是改善肌肉减少症的重要组成部分[47]。

在目前的临床实践中，建议对肌肉减少症、肥胖和NAFLD患者进行以运动和饮食调整为重点的生活方式干预，但对某些难以维持这些生活方式的肌肉减少症患者可以从药物治疗中获益。肌肉生长抑制素因其对蛋白质合成的有害影响，已成为许多新药研发的关键靶点[48]。其他潜在的治疗方法包括口服门冬氨酸鸟氨酸降低血氨以及应用雄性激素和左旋肉碱等药物促进肌肉合成[49]。富含亮氨酸的乳清蛋白和维生素D能改善老年人的肌肉质量和腿部肌肉力量[50]。多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)在炎症和脂毒性的情况下对啮齿动物骨骼肌细胞的再生有好处。

综上所述，肥胖、肌肉减少症和NAFLD都是常见的慢病，少肌性肥胖在NAFLD患者中可能并不少见，老年人和长期久坐或缺乏运动的NAFLD群体需警惕合并少肌性肥胖。少肌性肥胖是NAFLD及其严重类型NASH和进展性肝纤维化的预测因素。