体外膜肺氧合支持下肝素诱导的血小板减少症研究进展

段安琪 罗勤 赵智慧 赵青 柳志红

(1.北京协和医学院，北京100730；2.中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院心内科，北京100037)

肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是在使用肝素过程中出现的一种免疫介导的不良反应，其特征为抗肝素-血小板因子4(heparin-platelet factor 4，H-PF4)复合物抗体形成、血小板减少和血栓形成倾向，发生在静脉和动脉的HIT相关血栓形成可能造成危及生命的后果。HIT分为两型，Ⅰ型为非免疫介导的良性过程，可自行恢复且预后良好，因此，目前临床上和研究中所提及的HIT多指免疫介导的Ⅱ型HIT。

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是对严重呼吸衰竭或心脏衰竭患者进行体外生命支持的设备，包括静脉-静脉体外膜肺氧合(veno-venous ECMO，VV-ECMO)和静脉-动脉体外膜肺氧合(veno-arterial ECMO，VA-ECMO)。在接受ECMO治疗的患者中，出血与血栓是最常见的并发症之一[1]，为防止患者体内以及膜肺管路内的血栓形成，在ECMO管理尤其是中晚期辅助时，常规进行凝血功能监测并持续给予抗凝药物[2]。考虑到普通肝素效果稳定、作用可逆和价格低廉，指南建议对接受ECMO治疗的患者使用普通肝素进行预防性抗凝，普通肝素在插管前首次给予，并在使用ECMO期间持续泵注[3]。近年来，ECMO支持下的HIT(ECMO-HIT)随着体外生命支持技术的推广而引发了更多关注。

1 流行概况及危险因素

在不同的临床情境下，HIT的发生率差异较大。据统计，在接受肝素治疗的人群中，HIT的发生率为0.1%～5.0%[4]。在接受ECMO支持并常规进行全身抗凝的患者中，ECMO-HIT的发生率为0.36%～8.30%[5-8]，可能高于一般人群。目前HIT比较明确的危险因素包括：肝素治疗时间>5 d、使用普通肝素、女性、接受外科手术特别是使用体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)等[4]，而接受ECMO支持的患者可能具有多个发生HIT的危险因素。

为了理解ECMO支持下HIT的发生风险，可将ECMO与较为明确的HIT危险因素CPB进行对比。ECMO最初是基于CPB的管路进行设计的，在使用时患者血液会与人造管路的表面充分接触，容易发生血小板的激活和消耗，因此患者常规接受普通肝素抗凝治疗。使用CPB和ECMO的人群也具有相似的临床背景，如接受心脏手术、使用心室辅助设备等。然而，Arachchillage等[7]发现，使用ECMO的患者HIT发病率显著高于进行CPB的患者(6.4% vs 0.6%，P<0.000 1)，其原因可能与ECMO治疗中接受肝素抗凝的时间更长，肝素的使用剂量和策略更易形成H-PF4复合物等有关。

首先，与多数情况下仅在手术期间使用的CPB相比，ECMO的治疗可持续数天乃至数月，这也大大延长了使用肝素抗凝的时间。其次，从发病机制上来看，当机体内的血小板因子4(PF4)和肝素达到最佳化学计量比时，HIT更容易发生。Greinacher等[9]发现，当以预防剂量使用普通肝素且患者体内PF4水平较高时，H-PF4复合物最容易形成，而CPB期间大剂量使用肝素，血药浓度可能高于形成H-PF4的最佳浓度。相比之下，在ECMO治疗启动时，患者在插管前先接受弹丸式注射的肝素(通常为75 U/kg)，随后则持续泵注肝素，通过监测激活全血凝固时间、活化部分凝血酶时间、抗凝血因子Ⅹa活性或血栓弹力图对剂量进行调整，此过程中患者体内的肝素水平有一个较大的变化范围，因此，ECMO患者理论上比CPB患者更有可能达到化学计量上最佳的H-PF4比[7]。

另外，在ECMO管路表面，肝素与涂层中的白蛋白以共价键结合包覆在管路上，患者的血液理论上有持续暴露于肝素的风险。不过，肝素涂层在HIT发生中起到的作用尚不明确。Koster等[10]对肝素涂层和非肝素涂层的ECMO管路进行对比后发现，肝素涂层并未造成肝素-PF4-IgG复合物相关免疫反应的增强。该研究表明，由化学键结合在管路表面的肝素弥散入血液的可能性较小。尽管磷酸胆碱等新型材料涂层可以改善ECMO管路的生物相容性、耐久性和抗凝能力，但多数病例报告和队列研究显示，HIT患者无需更换ECMO管路，停用肝素后血小板计数恢复良好[11-12]。然而，即使忽略肝素涂层的影响，接受ECMO治疗的患者仍具有发生HIT的多个危险因素，可能是一个发生HIT、HIT相关血栓形成风险较高的独特人群，临床医师对此应提高认识和警惕。

2 ECMO-HIT的诊断

目前，HIT的主流诊断思路是，以4T’s评分和动态监测血小板计数为基础，联合HIT抗体检测和/或血小板功能试验进行排除诊断[13]。血小板减少症是ECMO治疗期间最常见的并发症之一，有效的诊断工具应能够从不同原因引起的血小板减少中识别出HIT。多数情况下，这些患者血小板的减少与血液在流经ECMO时受到剪切力并与人工材料接触有关。此外，导致血小板减少的其他因素如感染、出血、药物诱导的血小板减少和弥散性血管内凝血也在接受ECMO治疗的危重患者中普遍存在，为此人群中HIT的诊断带来困难。ECMO-HIT的诊断主要基于临床怀疑与进一步的实验室检查确认，由于实验室检查结果常无法及时获得，基于临床的评估对于迅速作出治疗决策十分重要。

4T’s评分是指南推荐的、在使用肝素的一般人群中评估HIT临床可能性的评分工具。然而，多项研究表明，现有的4T’s评分并不适用于评估接受ECMO支持的这一特殊人群[7，14-15]。首先，患者在接受ECMO治疗后无论是否发生HIT，血小板计数不仅可能在上机24 h内减少，在5～10 d也可能出现明显的减少[7]，这恰好与多数HIT患者从暴露于普通肝素到血小板下降的时间间隔(经典型HIT)相似，因而对4T’s评分中“血小板减少的时间特征”一项带来干扰。其次，4T’s评分的最后一项“是否存在其他导致血小板减少症的原因”，在接受ECMO治疗的患者中也十分明确。Arachchillage等[7]对298例ECMO患者进行评估后发现，4T’s评分在ECMO支持的患者中特异度较低，阳性预测值为25%。该研究中最终确诊为HIT的患者中位4T’s评分是4分(中度可能)，因此，根据4T’s评分排除低度可能的患者同样容易引发漏诊。早在4T’s评分出现之前，Lillo-Le Lou⊇t等[16]就提出了针对CPB人群的HIT临床评分。相比之下，在接受ECMO治疗的人群中仍然缺乏准确、实用的临床评分，Renou等[15]提出的修正4T’s评分增加了对动脉闭塞性疾病、癌症的病史收集，并将ECMO支持患者合并疾病纳入评估，从而在初步应用中将4T’s评分的特异度提高了11%。但在投入临床使用前，其诊断效能有待更大规模的前瞻性研究予以验证。

在缺乏有效临床评分的情况下，实验室检查可能是更好的筛查和诊断方式。目前常用的实验室检查包括免疫学检测和功能性检测，其中，5-羟色胺释放试验(serotonin release assay，SRA)被认为是一项可以作为金标准的确证性试验，灵敏度和特异度均达到了90%～100%[17]，但该检测复杂耗时，在临床上难以普及。相比之下，针对抗H-PF4复合物抗体进行的酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)价格低廉、操作便捷，更适合作为常规的临床诊断工具。然而，由于在50%接受体外生命支持的患者循环中都能检测出抗H-PF4抗体[7]，因此抗体检测阈值的确定对于ELISA法十分关键，Kataria等[14]对47例在接受ECMO期间临床怀疑HIT的患者分别进行了ELISA和SRA检测并绘制受试者操作特征曲线(ROC曲线)。结果表明，ELISA与SRA的诊断一致性良好，将ELISA检测的吸光度阈值从当前指南设定的0.4提高到1.0，可以使血清学检测的特异度在ECMO人群中提高到89%，相比4T’s评分可以更好地对临床可疑患者进行排除诊断。

综上所述，为了迅速判断并作出治疗决策，有效的临床评分和简便的实验室检查必不可少。然而，在接受ECMO支持的患者中，可能引起血小板减少的干扰因素很多，4T’s评分的诊断效能也受到严重影响，因此，针对ECMO人群设计新的风险评分工具或使用调整诊断界值的实验室检查，更有助于作出科学的临床决策。

3 ECMO-HIT的预防与治疗

尽管监测血小板计数、凝血功能，调整肝素剂量和适时更换抗凝剂可以降低ECMO-HIT的发生风险，但从根本上预防HIT需要重新评估使用肝素的获益与风险。普通肝素因其效果稳定、作用可逆，广泛用于ECMO患者的常规抗凝，但近年来这一观点受到了不少挑战。首先，离心泵、氧合器和生物兼容管路等的设备升级和技术进步，降低了血栓并发症的风险。此外，一些观察性研究也表明，改变抗凝策略或不进行常规抗凝，并没有造成更高的血栓风险，反而减少了患者对输血的需求[18-20]。

在此背景下，美国罗切斯特大学医学中心从2016年起停止对VA-ECMO患者常规全身抗凝，并对2011—2018年在该中心接受VA-ECMO治疗的203例成年患者(包括75例未全身抗凝的患者)进行了回顾性队列研究，以评估在ECMO期间是否进行抗凝治疗对出血、血栓并发症的影响[21]。研究显示，无抗凝组出现并发症的总体风险显著低于抗凝组。此外，抗凝组中8%的患者发生了HIT，无抗凝组的患者则均未出现HIT(P=0.015)。这项研究是已知最大的、对未接受全身抗凝的VA-ECMO患者进行的队列研究，该研究建议，当没有其他抗凝治疗的指征时，患者在接受VA-ECMO期间无需进行全身抗凝治疗。相似地，另一些小规模的临床研究显示，减少肝素剂量或者不进行常规全身抗凝同样适用于接受VV-ECMO治疗的患者[22]。这些结论若在未来获得更高级别的证据支持，对抗凝策略的调整将从根本上降低患者发生HIT的风险。

在ECMO支持期间，患者发生HIT后应立即停用所有肝素类药物并启用非肝素抗凝治疗，如换用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa抑制剂。其中，阿加曲班因其半衰期短、肾脏清除率低、给药便捷和易于监测[23-24]，被认为是对ECMO-HIT患者较为安全的一种治疗选择，尤其适用于高出血风险和肾衰竭的重症监护室患者。Kim等[25]发现，对疑似HIT的患者停用肝素并启用阿加曲班，血小板计数很快得到恢复，即使后续诊断结果表明患者并非HIT，这一治疗仍然带来益处。此外，比伐卢定、达那肝素钠、来匹卢定和磺达肝癸钠在治疗ECMO-HIT中的效果也分别得到了一些研究的支持[26-28]，但多数仅限于病例报告，未得到大规模的研究证实。总之，预防和治疗ECMO-HIT的关键都在于抗凝药物的管理，重新评估预防性全身抗凝的获益与风险，在发生HIT后立即停用肝素并启用其他抗凝药物治疗，是减少HIT发生并降低血栓形成风险的根本措施。

4 总结

HIT是在少数接受肝素抗凝治疗的患者中发生的一种不良反应，然而，由于ECMO治疗期间普通肝素的持续应用以及其他危险因素的存在，ECMO患者发生HIT的风险可能高于一般人群。考虑到HIT伴血栓形成对患者预后可能带来的不利影响，重新评估肝素应用的指征与时机，开发更适合ECMO人群的风险评分工具，改进现有的实验室检查手段，建立规范系统的ECMO-HIT诊疗体系，从而准确识别并及时干预发生HIT的患者，对于提高ECMO患者的生存率至关重要。