钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对于未合并2型糖尿病的心力衰竭患者治疗的研究进展

杨宜恒 郑振中

(南昌大学第一附属医院心内科，江西 南昌330006)

心力衰竭是各种心脏结构性或功能性疾病的终末阶段，具有较高的发病率以及死亡率。虽然目前在治疗心力衰竭当中已有多种药物的运用，例如醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂及β受体阻滞剂等，规范合理的治疗也能取得一定的疗效，但不得不承认对于控制心力衰竭患者的再住院率和死亡率仍不太理想，甚至有上升趋势[1]。因此一种全新的药物来改善这种窘境显得极为迫切。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)是一种新型降糖药物，因其具有多重心血管保护作用，而被广泛用于2型糖尿病合并心血管疾病的患者，特别是合并心力衰竭的患者[2]。因SGLT2i的多重血管保护作用，让人不得不联想到该药物能否运用到更为广泛的心血管疾病患者，使得未合并2型糖尿病的患者也能获益。现重点阐述对于未合并2型糖尿病的心力衰竭患者的临床疗效以及改善心力衰竭可能的机制。

1 可能的作用机制

1.1 改善心肌能量代谢

最近一项研究证明了优先酮代谢的益处，该研究表明，酮代谢与安慰剂相比具有有益的血流动力学效应，可以增加心输出量和左室射血分数[3]。SGLT2i则通过多种可能的途径增加酮体的含量，包括提高胰高血糖素水平以及减少酮体通过肾脏的排泄等[4-5]。此外，具有正性肌力和抗心律失常作用的胰高血糖素分泌的增加，可能有助于改善心脏泵血的效率和稳定性[6]。在一项动物模型研究[7]中，将未患糖尿病的猪随机分配到依帕列净组和安慰剂组，在通过心脏磁共振成像和超声心动图进行评估后，发现依帕列净组的心肌燃料代谢转移至酮体，左室收缩功能改善并减轻不利的左室重塑。从而说明SGLT2i对心脏功能的有益作用可以通过增加心肌酮利用来解释。

1.2 降低心室前后负荷

SGLT2i通过渗透性利尿和利钠等作用来减少心力衰竭患者容量超负荷，从而有助于改善心脏功能。主要机制是通过阻断近曲小管中的SGLT2受体，从而使得葡萄糖的重吸收受到抑制，导致这些本应被重吸收的葡萄糖留在肾小管中通过渗透浓度梯度吸引水[8]。一方面，SGLT2i具有渗透性利尿的作用；另一方面，它还能促进钠的排泄。肾小球滤过钠的60%～70%被近曲小管重吸收，SGLT2受体负责近曲小管的钠重吸收约5%，因此SGLT2i具有促进利钠的作用。

与传统的利尿剂相比，SGLT2i具有显著的优势。SGLT2i减少组织间容量比血管内容量大得多，从而诱导其利尿作用，而常规利尿剂则相反。大部分心力衰竭患者主要是因为心输出量低而导致动脉充盈不足，此时出现血压降低。如果这时使用常规利尿剂可能会导致动脉充盈量进一步减少，低血压的表现更加明显，从而加重病情。SGLT2i这一独特特征被认为可以避免在心力衰竭进展中的代偿性神经激素和交感神经激活[9]。且该药物有别于其他利尿剂还在于能够降低尿酸水平[10]。诸如呋塞米、氢氯噻嗪这类常规利尿剂会增加尿酸，而SGLT2i通过近曲小管内的葡萄糖转运蛋白9促进尿酸的排泄，使血浆尿酸减少10%～15%[11]。此外SGLT2i对血浆电解质影响较小，不会引起血钾的丢失[12]。

1.3 在心肌钠氢交换中的作用

在心力衰竭状态下，心肌细胞钠氢交换体1的活性增加[13]，这可导致细胞内钠、钙水平升高[14]。细胞内钠和钙的升高会通过激活线粒体钠钙交换体来降低线粒体钙水平，从而促进心律失常并诱导氧化应激[15-16]。尽管在心脏组织中未明确表达SGLT2受体，但已表明SGLT2i可通过未知机制抑制心肌细胞上的钠氢交换体1[17]，恩格列净最近被证明可通过抑制离体兔和大鼠心室心肌细胞中的钠氢交换体1来降低细胞内钠、钙离子水平，同时增加线粒体钙离子的浓度[17]。此外在一项研究中首次证明恩格列净、达格列净和坎格列净能抑制心脏钠氢交换体1，并降低心肌细胞钠离子浓度[18]。使用目前已知钠氢交换体抑制剂例如阿米洛利的临床研究表明，可表现出患者射血分数提高、收缩末期容积减少以及局部室壁运动异常的改善[19-20]。这支持SGLT2i抑制钠氢交换体从而减少心肌细胞钠离子浓度对抗心力衰竭的潜在作用。因为在心脏组织中未明确表达SGLT2受体，关于SGLT2i抑制心肌细胞上的钠氢交换体1的具体机制有待进一步研究。

1.4 改善心肌纤维化和心室重塑

成纤维细胞是人心脏中主要的细胞类型，与心脏结构和功能方面密切相关。当受到纤维化途径的刺激时，成纤维细胞变成活化的成肌纤维细胞，分泌成纤维细胞外膜蛋白并重塑局部细胞外基质网络。当长期处在这种情况下，可能会导致心肌纤维化和结构性心脏重塑[21-22]。在一项临床研究中发现，恩格列净可通过限制成纤维细胞的活化而直接减弱该细胞介导的细胞外基质的重塑[23]。这些发现与最近的动物研究一致，在一项小鼠的实验中，研究结果显示恩格列净的使用与安慰剂相比可减少心肌间质纤维化以及结构重塑，这种作用可能会降低左室质量，改善舒张功能[24]。

1.5 保护肾脏

保持良好的肾功能对于心力衰竭患者尤其重要，以避免容量超负荷和利尿阻力。心脏和肾脏的功能之间存在复杂的关系，一个器官的功能障碍通常可继发性地导致另一个器官的功能障碍，此类作用称为心肾综合征[25]。SGLT2i诱导的肾脏保护作用尚未完全阐明，可能有多种因素。一方面肾近曲小管中SGLT2受体的阻滞增加了排钠利尿，从而减少了心房钠尿肽，引起肾入球小动脉的血管收缩。另一方面，致密斑能感受到管状液中钠离子浓度的增加，它通过腺苷介导的肾入球小动脉的收缩和抑制肾小球旁细胞释放肾素来激活管-球反馈，从而引起肾出球小动脉舒张，传入血管收缩与传出血管舒张相结合可降低肾小球内静水压，因此可以保护肾脏[14]。恩格列净被证明在小鼠模型中具有肾脏保护作用，可改善蛋白尿和肾小球的损伤[24]。

1.6 诱导心外膜脂肪减少

心外膜脂肪是位于心肌和心包内脏层之间的脂肪组织，具有多种局部和全身作用[26]。

在肥胖的个体中，过多的心外膜脂肪会导致两个心室的质量增加，从而增加心脏的工作需求并导致左心室肥大。此外，心外膜脂肪的厚度与心肌脂质含量呈正相关，并可能影响心肌细胞功能[27]。因此，心外膜脂肪积聚被认为是心力衰竭人群可能的预后标志。最近研究表明，坎格列净、达格列净和鲁格列净这一类SGLT2i具有诱导心外膜脂肪减少的能力，从而为改善心力衰竭的预后提供了一种可能的机制[28-30]。

2 临床证据

Petrie等[31]进行了双盲、随机、安慰剂对照试验，以评估达格列净在有或无2型糖尿病的射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者中的疗效以及安全性。该研究从20个国家和地区招募了4 744例心力衰竭的患者，其中2 605例患者无糖尿病。主要结局是心力衰竭加重或心血管死亡。结果显示，与安慰剂相比，达格列净使未合并2型糖尿病的HFrEF患者发生主要结局的风险降低了27%(HR=0.73)，使合并2型糖尿病的HFrEF患者发生主要结局的风险降低了25%(HR=0.75)。在堪萨斯城心肌病问卷调查评分中，未合并2型糖尿病患者中位数79.2(61.5～91.7)分显著高于合并2型糖尿病患者的中位数75.0(56.3～91.7)分。该研究提示，达格列净可降低未合并糖尿病的HFrEF患者的心力衰竭加重或心血管死亡的风险，改善患者预后，提高生活质量，其疗效可能与合并糖尿病的HFrEF患者相一致甚至更好。进一步说明了达格列净对HFrEF患者的益处与其降低血糖无关。值得一提的是，该研究显示达格列净可降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白，但对非糖尿病患者无此作用，在另一项研究中也发现了上述作用[32]，说明在非糖尿病的心力衰竭患者中使用达格列净不会出现严重的低血糖事件，且该研究也表明不会出现严重的肾功能恶化，说明达格列净对于未合并2型糖尿病的HFrEF患者安全性较好。

Packer等[33]也进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，使用的SGLT2i是恩格列净。该试验入选了3 730例HFrEF的患者，其中1 874例患者无糖尿病。主要结局是心血管死亡或是因心力衰竭加重的综合结果。研究结果显示，恩格列净使未合并2型糖尿病的HFrEF患者发生主要结局的风险降低了22%(HR=0.78)，使合并2型糖尿病的HFrEF患者发生主要结局的风险降低了28%(HR=0.72)。研究提示患者无论有无2型糖尿病，恩格列净均可降低HFrEF患者的心力衰竭加重或心血管死亡的风险。另外该研究显示无论患者有无2型糖尿病，恩格列净均能延缓肾功能恶化，这对于早期肾功能不全的HFrEF患者来说是一个福音。在该研究中并未发现明显的安全性问题，例如低血压、血容量不足、严重的肾功能不全、心动过缓、严重的低血糖事件和高钾血症，说明恩格列净对于未合并2型糖尿病的HFrEF患者整体安全性较好。

Li等[34]进行了一项系统回顾和荟萃分析，以评价SGLT2i在心力衰竭患者中的作用和安全性。该研究入选了7项随机、安慰剂对照试验，总共14 113例患者，平均年龄66岁，女性患者占27.6%，糖尿病患者占58.9%，结果提示SGLT2i与安慰剂相比显著降低了心血管死亡率或因心力衰竭再住院率(RR=0.773，95%CI0.719～0.831，I2= 8.1%)、因心力衰竭再住院率(RR=0.722，95%CI0.657～0.793，I2=15.4%)、肾功能严重下降发生率(RR=0.673，95%CI0.549～0.825，I2=17.7%)和严重不良事件发生率(RR=0.867，95%CI0.808～0.930，I2=0.0%)，并且对合并及未合并糖尿病的患者来说分析结果较一致。说明了无论患者是否合并糖尿病，SGLT2i的治疗均有助于改善心力衰竭患者的心血管和肾脏结局。

3 小结

SGLT2i是一类独特的降糖药物，它不仅具有降血糖的作用，而且无论患者是否合并2型糖尿病，其对改善心力衰竭预后也能发挥作用。目前，最新的相关指南已推荐将SGLT2i用于心力衰竭的一级和二级预防[35]。本文概述了SGLT2i使得未合并2型糖尿病的心力衰竭患者获益的几种潜在机制及临床证据，后续还有更多的研究来丰富SGLT2i改善心力衰竭的临床证据及理论依据，从而为SGLT2i应用于更为广泛的心力衰竭患者打下坚实基础。