代谢紊乱参与心房颤动机制的研究进展

赵云飞 杨东辉

(大连医科大学附属第二医院心内科，辽宁 大连116027)

心房颤动(atrial fibrillation，Af)是成人常见的心律失常类型，其发病率在全球范围内呈上升趋势，Af能增加死亡、心力衰竭和血栓栓塞事件的风险[1]。虽然目前在Af病理生理方向取得了重大进展，但是在一些重要的方面，特别是关于Af发生的机制仍然存在诸多疑问，也缺乏诊断Af和预测其预后的循环标志物。Af发作时心房肌会出现不规则的高频兴奋和收缩，它能影响心房能量需求、循环和供氧，从而改变代谢供需平衡，导致代谢应激。最近有关Af代谢组学的研究表明，Af患者相关代谢途径发生了变化，意味着代谢改变在Af的病理生理机制中可能有重要作用[2]。现就Af相关代谢紊乱的病理生理机制及其可能作为临床治疗靶点的潜在价值进行综述。

1 代谢组学概要

代谢组学是指对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新学科。它通常用于发现生物标志物和描述生物体细胞和组织的代谢物，非靶向和靶向质谱代谢组学是检测代谢物的主要方法，这些方法以气相色谱-质谱或液相色谱-质谱为基础，揭示细胞或组织代谢途径的变化，包括糖酵解、脂肪酸β氧化和脂质合成[3]。因此，代谢组学能较为确切地反映细胞所处的内环境，同时也能反映机体病理生理变化过程及相关代谢产物的改变。

2 心肌细胞代谢的变化

Af患者部分线粒体代谢变化与急性心肌缺血和心力衰竭的患者相似，心脏和外周组织从以脂肪酸为主的代谢向糖酵解状态或蛋白质、氨基酸代谢的转变(在外周血中测量)可能是疾病进展的先兆，最终导致心血管疾病的发生，因此，早期通过识别外周血代谢改变可能具有重要的临床意义，这些代谢指标的改变有可能成为识别发生Af的潜在生物标志物[4]。目前关于心肌细胞代谢在Af发病机制中的作用文献并不多，Af时快速的电活动和收缩对心房肌细胞的能量平衡造成巨大的负担，这一负担可以通过减少能源需求和增加能源供应来应对[5]。核苷一磷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞能量状态的感受器，在许多组织和细胞中都有表达(例如心肌细胞)，由多个亚基形成的复杂三聚体，Af代谢紊乱时由于心肌细胞能量的需求，AMPK被磷酸化激活导致AMP/ATP比值增加，以此调节下游信号，通过增加能量利用率同时减少能量消耗来补偿能量消耗，由于Af时心肌细胞离子通道及转运体都需要大量能量，所以AMPK可能参与电生理的调节[6]。Af发作期间心脏能量代谢会发生变化，特别是葡萄糖和脂肪酸代谢[7]；AMPK作为一种细胞代谢感受器，可以调节心房肌细胞的能量代谢，并参与许多细胞生物功能过程，包括细胞生长、自噬、钙处理和代谢适应[8]。因此，在Af时由于心肌能量供应需要平衡，糖酵解、氨基酸和脂肪酸等产能物质都可能会发生代谢紊乱。

2.1 糖代谢紊乱

最近，有报道糖代谢异常与Af的发生密切相关，抑制葡萄糖氧化磷酸化可促进房性心律失常的发生，有效改善糖代谢异常有助于改善Af的发生和发展，瓦氏效应(Warburg effect)是一种有氧糖酵解，其特征是在组织中丙酮酸脱氢酶激酶亚型、乳酸脱氢酶A高表达和乳酸水平的增加[9]。有学者发现在Af期间线粒体中脂肪酸和丙酮酸氧化减少，有氧糖酵解相对增强，心房乳酸水平显著增加，糖酵解酶表达上调，因此提出了Af中存在瓦氏效应，它可以通过促进心房炎症和纤维化过程导致心房结构或电学重构，从而加快Af进展，而 AMPK具有抗瓦式效应，对Af有保护作用[10]。但也有研究报道，持续性Af患者心房肌细胞中发生依赖AMPK的自噬，表明自噬的过度激活也可能导致心肌细胞损伤，从而进一步加重Af[11]。糖原含量和AMP/ATP比值可作为反映细胞代谢应激状态的重要指标，由于Af发生和发展，心肌产生大量乳酸并在其区域蓄积，从而抑制糖代谢减少ATP的产生，而AMP含量和AMP/ATP比值升高可以引起AMPK磷酸化。Hu等[9]发现抑制瓦式效应可以逆转Af引起的AMP含量和AMP/ATP比值的紊乱，这表明通过减弱与Af相关的瓦式效应，可以改善糖类代谢应激[9]。同时，也有研究报道脂质代谢受损和有氧糖酵解相对增强已成为Af的代谢特征，并提出这种代谢特征可能与AMPK活性降低而缺氧诱导因子1α活性升高有关，AMPK作为细胞能量状态的重要传感器，它激活后可以通过过氧化物酶体增殖物激活受体共激活物1α或过氧化物酶体增殖物激活受体共激活物1α途径促进脂肪酸代谢，并通过抑制缺氧诱导因子1α从而逆转氧化磷酸化到有氧糖酵解的能量转换(瓦式效应)[12]。因此AMPK在Af发病机制中的具体作用仍需要进一步研究；由于瓦式效应在促进纤维化和炎症中起着重要作用，所以在Af治疗决策上选择性地抑制瓦式效应是否有助于延缓心肌重构需要进一步研究。

2.2 氨基酸代谢紊乱

氨基酸在机体物质和能量代谢中发挥着重要作用，它们不仅是重要的酶底物，而且是重要的调节物，可以反映机体代谢变化。She等[13]进行了一项研究，收集23例Af患者和37例窦性心律的血浆标本，运用气相色谱-质谱法测定61种氨基酸成分，结果发现两组间L-3-氨基异丁酸(P<0.05)、D-别苏氨酸(P<0.05)、4-羟基吡咯烷-2-羧酸(P<0.01)、L-赖氨酸(P<0.01)、L-缬氨酸(P<0.05)、L-苏氨酸(P<0.001)、L-蛋氨酸(P<0.05)、L-异亮氨酸(P<0.001)、甘氨酸(P<0.05)、L-亮氨酸(P<0.01)和亚牛磺酸(P<0.01)水平有显著性差异。经过热图分析发现4-羟基吡咯烷-2-羧酸和L-苏氨酸的相对变化值>2倍且P<0.05。Mayr等[14]进行一项队列研究，通过分别采集非风湿性瓣膜Af(持续性Af)患者和窦性心律患者的右心耳标本，用代谢组学方法研究其氨基酸水平变化，发现Af患者的酮体(β-羟丁酸，P=0.006)浓度升高，生酮氨基酸(酪氨酸，P=0.002)、甘氨酸(P=0.016)增加，同时也阐述了酮体可能是持续性Af的重要燃料，由于β-羟基丁酸的还原程度更高，它提供的单位碳热量比丙酮酸多30%，酮体中存在的较高固有能量，通过增加乙酰辅酶A与辅酶A竞争结合丙酮酸脱氢酶复合体，从而在心肌中发挥节约葡萄糖作用，且酮体对葡萄糖有负反馈作用，结果使心肌中葡萄糖-6-磷酸水平升高，从而使葡萄糖转向糖原合成。因此酮体及生酮氨基酸由于生理性作用生成会增加。Rusnak等[15]对接受介入性左心耳封堵术患者进行了研究，介入治疗前(T0)和6个月后(T1，中期随访)采集外周血样，利用电喷雾电离液相色谱-质谱法进行靶向代谢组谱分析，结果发现入选44例非瓣膜性Af患者在中期随访时，血浆苯丙氨酸(8.2%，P=0.006)、色氨酸(20.3%，P=0.000 6)和酪氨酸(20.2%，P=0.000 1)等必需氨基酸代谢产物均有显著变化。但Ko等[16]对2 458例非Af患者进行队列研究，随访10年，共156例参与者(6.3%)发生了Af事件，通过采集随访患者血浆用液相色谱-串联质谱法测定氨基酸、有机酸、脂类和其他血浆代谢物，共检测到217种代谢物，包括54种带正电的代谢物、59种带负电的代谢物和104种脂类，发现这些代谢物中只有果糖、葡萄糖和半乳糖在根据年龄和性别因素进行调整后，与新发Af显著相关。从近期多项研究[3，13-15]报道来看，Af患者部分氨基酸的代谢发生了变化，因此，详细研究氨基酸具体的变化可能会为临床诊断Af或为其治疗提供一定的临床价值。

2.3 脂肪酸与肉碱代谢紊乱

脂质在细胞生物膜的信号分子、能源和结构成分中发挥着重要作用[17]。ω-3脂肪酸是一组多不饱和脂肪酸，包括鱼类来源的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)、二十二碳五烯酸(docosapentaenoic acid，DPA)以及植物来源的α-亚麻酸(alpha-linolenic acid，ALA)[18]。当游离脂肪酸在细胞内堆积超过脂肪酸氧化负荷时，就会导致心脏功能障碍、心脏重构和心律失常发生，然而目前尚不清楚脂肪酸代谢异常如何促进Af的发生[19]。炎症在Af发病机制中起着基础作用，来自动物和人类研究的大量证据表明氧化应激在Af发病中具有重要作用，而ω-3多不饱和脂肪酸具有抗心律失常、抗炎和抗氧化的作用，因此它是否可以作为一种潜在的治疗Af方法值得研究[20]。有文献报道增加动物体内ω-3多不饱和脂肪酸可以降低发生Af的风险以及通过延长心房起搏时心房细胞不应期防止心房电生理重构[21]。Reiner等[18]用气相色谱法测定了1 657例Af患者的EPA、DHA、DPA和ALA，发现在Af患者中EPA与大面积脑卒中呈负相关。Jung等[17]通过采集34例Af患者和34例健康者血浆标本，利用代谢组学方法分析血浆游离脂肪酸谱，发现两组间饱和脂肪酸(P<0.001)、多不饱和脂肪酸(P<0.001)有显著差异，提示Af患者体内饱和脂肪酸水平升高和多不饱和脂肪酸水平降低可能与炎症反应增强有关，游离脂肪酸水平可能在Af的发生发展中起重要作用，但也有研究表明长链n-3或n-6多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸以及饱和脂肪酸与Af发生风险无关[22]。最近，有文章报道部分肉碱代谢的改变与Af相关[23-24]。Albert等[25]进行了一项药物预防Af发生的研究，通过对25 119例参与者进行分组并经过平均5.3年随访，900例参与者(占研究人群3.6%)发生了Af事件，在EPA-DHA与安慰剂的比较中，分别有469例参与者(3.7%)和431例参与者(3.4%)发生Af事件(P=0.19)；在维生素D3和安慰剂的比较中，分别有469例(3.7%)和431例(3.4%)参与者发生Af事件(P=0.19)，EPA-DHA或维生素D3对Af发生风险无显著差异，研究结果不支持使用以上任何一种药物作为Af事件的一级预防。

3 代谢紊乱参与心房重构

心房重构包括电生理异常和结构异常，这些异常会促进Af的发展和持续[26-27]。Af心房重构病理生理过程与炎症反应的增加有关[28-29]。多项研究表明，许多炎性细胞因子可以作为预测Af发生率或Af消融结果的生物标志物，包括C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、IL-8和IL-10[29]。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体包含有吡喃结构域、中心核苷酸结合寡聚化结构域和富含亮氨酸重复结构域，Wu等[28]发现核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体与糖尿病患者Af的发病机制有关；它可以介导心肌细胞中IL-1β、IL-18的释放，从而促进心房重构和Af的进展。最近，有文献报道Af时代谢紊乱可能会成为心房电重构和结构重构的驱动力[30]；较高的血浆饱和脂肪酸浓度具有促炎和致动脉粥样硬化的作用，因为它与Toll样受体相关，进而激活转录因子，从而诱导促炎细胞因子如IL-6和肿瘤坏死因子-α的合成[31]。由于Af时饱和脂肪酸水平会升高[17]，因此，它们可能会通过促炎作用来加快心房重构，但具体病理生理机制仍需进一步研究。所以降低血浆饱和脂肪酸浓度或者抑制炎症反应可能成为临床上延缓Af发展的潜在治疗靶点。

4 总结与展望

目前Af具体病理生理机制尚不清楚，关于Af相关代谢应激的机制和病理生理学的研究相对较少，缺乏诊断Af及预测其预后的循环标志物，Af时由于心脏能量代谢发生变化会导致代谢应激(包括糖类、氨基酸和脂肪酸代谢紊乱)，可能会促进炎症反应从而加快Af进展。因此，更为详细研究代谢紊乱在Af中的作用可以进一步明确Af的发生机制以及为临床治疗Af提供一定的价值。