上尿路尿路上皮癌术后辅助治疗研究进展

文饶 吴义坤 杨超 陈伟 龚茂迪 宋赏 裴军 徐述雄，

作者单位：563003 遵义 1遵义医科大学研究生院；550002 贵阳 2贵州省人民医院泌尿外科

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，是一种恶性程度较高的恶性肿瘤，占尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的9.3%～29.9%[1]。UTUC发病隐匿，大多数患者就诊时已有肌层浸润，预后较差，其中pT2/pT3期患者的 5年特异性生存率＜50%，pT4期＜10%[2]。UTUC进行术前病理分期较困难，因此欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）按危险度将UTUC分为低危和高危，其中含有以下其中一项则判定为高危：存在肾积水、肿瘤直径＞2 cm、细胞学提示高级别肿瘤、输尿管镜活检提示高级别肿瘤、肿瘤为多发、既往曾因高级别膀胱癌行膀胱全切术、存在多种组织学类型等。对于高危UTUC患者，EAU和《上尿路尿路上皮癌诊断与治疗中国专家共识》均推荐根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy，RNU）+膀胱袖状切除；低危患者则选择保留肾脏的节段输尿管切除术（kidney sparing surgery，KSS）[1-2]。虽然手术是高危UTUC患者治疗的“金标准”，但单纯手术复发风险高[3]，对此EAU推荐术后行辅助化疗，但其他类型的辅助治疗尚缺少高等级证据支持[2]。目前RNU或KSS术后患者的辅助治疗并未形成统一认识。既往回顾性研究证实术后辅助化疗可为患者带来生存获益，但缺少前瞻性研究支持，且没有统一标准，生存获益的确切性有待进一步验证[4-5]。近年来随着放疗技术的进步，化疗药物临床试验逐渐完善以及免疫检查点抑制剂有效性的初步展露，UTUC术后辅助治疗也有了新进展，本文就UTUC术后辅助放疗、化疗及免疫治疗方面的新进展进行综述。

1 UTUC术后辅助放疗

放疗能否在UTUC术后患者中发挥有益性作用尚存在争议。大多数研究认为，放疗并不能提高患者生存率，反而会增加全身不良反应[1，6]。然而，也有研究认为辅助放疗对晚期UTUC患者的局部复发和膀胱复发控制有益[7-8]。KIM等[9]对多中心包含222例pT3bN0-x期UTUC术后患者的临床资料进行分析，其中39例（17.6%）患者接受三维适形放疗，每次2.0 Gy，每周5次，中位剂量为46.0 Gy，中位随访34.4个月后，结果发现，与未放疗组相比，辅助放疗可显著降低pT3b期UTUC术后患者5年无局部复发生存率（83.9%vs54.2%，P=0.001），5年无远处转移生存率（72.1%vs48.1%，P=0.032）和5年癌症特异性生存率（76.4%vs55.5%，P=0.038）。KONDO等[10]对1例75岁的pT3N2期术后即出现髂总淋巴结和主动脉旁淋巴结转移的UTUC患者进行了巩固性放疗和补救性放疗，患者确诊4年后未发现复发或转移证据。但该研究仅为个案报道，其有效性仍需证实。然而，一项回顾性研究对198例行RNU的pT3N0M0期UTUC患者进行分析，其中40例（20.2%）患者行术后体外放疗，中位剂量为50.4 Gy（范围：23.4～64.8 Gy），结果发现未放疗组与放疗组的中位总生存期分别为29.0个月、29.6个月，两组在2年总生存率、无复发生存率和无转移生存率方面并无明显差异；但对同步放化疗（基于铂类）、单独放疗和未接受辅助治疗患者进行分析，发现同步放化疗可明显提高患者的2年总生存率（91.0%vs49.5%vs70.0%，P=0.032）[11]。JANG等[12]也发现同步放化疗可改善T3/4期或（和）淋巴结阳性的UTUC患者预后。由此可见，尽管单独放疗对UTUC术后患者生存率的影响还需进一步研究，但晚期患者化疗联合放疗能提高生存率。

放疗的副作用来源于对邻近组织器官的损害、骨髓抑制以及难以耐受的消化道反应，这也限制了放疗作用。有研究发现对UC患者行近距离放疗，可以减轻全身反应，且已在前列腺癌中广泛应用[13-14]。此外，韩雪冰等[15-16]研究发现，在局部晚期（T3/4期）UC患者术中将125I放射性粒子植入瘤床并联合吉西他滨+顺铂（GC）方案化疗后，与对照组（手术+GC方案）相比，其5年无远处转移生存率和5年总生存率均明显提高（6.15%vs41.3%；53.8%vs36.5%）；同时125I放射性粒子植入联合手术和化疗治疗的患者疼痛减轻，全身放疗反应明显减小，生活质量得以改善。提示近距离放疗与传统放疗相比可减轻放疗副作用，并增加患者耐受性及提高总生存率，是值得进一步研究的方向。总之，放疗有益性的研究目前仅见于T3/4期的局部晚期UTUC患者，而低危UTUC患者不推荐接受放疗。

2 UTUC术后辅助化疗

目前关于UTUC术后辅助化疗疗效也存在争议。有研究认为UTUC术后化疗并不能改善患者生存率[17-18]，但是更多的研究认为UTUC接受化疗能让患者生存受益，尤其是根治性手术后辅助化疗较单独化疗更让患者受益[4-5，19]。EAU在2020年的指南中也推荐高危UTUC患者术后行系统化疗，可有效预防术后复发，提高无病生存期[2]。目前UTUC术后化疗方式主要为系统化疗和膀胱灌注化疗。

2.1 系统化疗

UTUC系统化疗方案目前尚无统一标准，常见的一线化疗方案是GC方案和甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星+顺铂（MVAC）方案，二线化疗常使用紫杉醇类、异环磷酰胺等药物。有研究认为顺铂更适合用于晚期UTUC，但顺铂肾毒性强，对肾功能要求高，一般要求肾小球滤过率≥60 mL/min[20]，因此肾功能低下患者常用卡铂替代。但是值得注意的是，UTUC患者行RNU术后肾功能往往降低，而铂类药物因其肾毒性，使得50%～80%的患者不适合采用铂类辅助化疗[21]。SEISEN等[4]回顾性分析398例在RNU术后接受化疗和637例单独接受化疗的转移性UTUC患者的生存情况，结果显示，RNU联合化疗患者的3年总生存率明显高于单纯化疗患者（16.2%vs6.4%，P＜0.001），Cox回归分析发现RNU联合化疗与生存率获益有相关性（HR=0.70，P＜0.001）。这项研究支持了RNU联合化疗较单独化疗更令患者生存受益的观点。同样LEOW等[22]对2020年2月之前的UTUC患者进行Meta分析，也发现RNU术后辅助化疗对总生存期有益。这些研究证实了UTUC患者术后辅助化疗可以改善患者预后。

既往研究表明存在高危因素和伴局部淋巴结阳性的晚期UTUC患者术后行系统化疗总生存率和无病生存率延长，生活质量得以改善，但缺少前瞻性研究支持。近期BIRTLE等[19]公布了一项在多个国家进行的Ⅲ期、平行、开放标签、随机对照试验结果。该研究在2012年6月19日至2017年11月8日期间，从57个开放研究点中招募了261例行RNU的UTUC患者（化疗组132例，对照组129例），病理分期为pT2-T4 Nany M0期或pTany N1-3 M0期，其中化疗组患者术后90 d开始行4个周期化疗，化疗方案采用吉西他滨（1000 mg/m²）联合顺铂（70 mg/m²）或卡铂，中位随访30.3个月（IQR：18.0～47.5个月），结果显示化疗组和对照组的3年无病生存率分别为71%和46%，辅助化疗可显著改善患者无病生存率（HR=0.45，P=0.0001）。该研究证实了吉西他滨联合铂类化疗可显著提高局部晚期UTUC患者的术后无病生存率，且化疗不良事件与常规可耐受的化疗报道一致。该研究补充了以往UTUC术后化疗前瞻性研究数据，证实化疗对UTUC患者的有益性，进一步验证了前期回顾性研究结论。目前，越来越多高等级证据支持对高危UTUC患者术后行辅助化疗，并收入UC指南用以指导临床化疗应用[2]。

关于化疗方案，目前基于铂类化疗被认为是高危UTUC提高生存率的有效辅助治疗，也是EAU推荐的治疗方式，但只有大约10%的患者能长期缓解，且在临床实践中，多达2/3的UTUC患者因各种原因不宜采用顺铂治疗[21，23]。此外，化疗所带来的严重毒副反应不可忽略，但是对于化疗产生的急性毒性效应尚没有有效方案避免。因此，术后化疗是一把双刃剑，需要临床医师根据实际情况选择适合患者的最佳治疗方案，并不断探索开发更有效并低毒的药物。近年来免疫检查点抑制剂的发展为铂类不适用者带来了新的希望[24]，未来值得期待。

2.2 膀胱灌注化疗

UTUC患者最常见的远处转移方式是沿输尿管转移至膀胱，发生率高达22%～47%[2，25]，因此膀胱灌注化疗有重要意义。研究发现，在UTUC患者术后早期行膀胱灌注化疗能有效延缓膀胱转移[26]，特别是KSS术后。有研究认为UTUC患者术后予20～40 mg丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）或1～2 g吉西他滨单次预防性膀胱灌注化疗可减缓术后膀胱复发[27]。一项包含532例UTUC患者的回顾性分析中也发现膀胱灌注化疗可以预防RNU术后膀胱复发，且在术后48 h内单次灌注吡柔比星是最有效方案，其次是在术后12周开始MMC和阿糖胞苷（Ara-C）维持治疗[28]。HUANG等[26]按膀胱灌注化疗情况将270例接受RNU的UTUC患者分为多次灌注组（99例）、单次灌注组（130例）和未灌注组（41例），其中灌注用药为表柔比星（30～50 mg/次，125例）、吡柔比星（30～50 mg/次，89例）或MMC（20～40 mg/次，15例），结果显示，270例患者中有63例（23.3%）出现膀胱内复发，与未灌注组相比，多次灌注和单次灌注组的复发患者明显减少（13.1%vs25.4%vs41.5%），且多次和单次灌注是pT2-4期和高级别UTUC患者术后膀胱复发的保护因素；亚组分析还发现不同药物灌注方案膀胱无复发率和总生存率也无显著差异，但是与单次灌注组相比，多次灌注组膀胱无复发生存率更低。目前对于膀胱灌注化疗，EAU认为应在术后立即灌注[2]。理论上，由于手术操作后肿瘤细胞植入或残留，术后立即灌注最佳，但由于RNU术后早期存在渗漏风险，故仍存争议。此外，虽然多次和单次灌注都观察到了延缓膀胱复发的有益性，但是对单次还是多次膀胱灌注目前并没有统一认识。

3 UTUC术后辅助免疫治疗

非肌层浸润性膀胱癌经尿道切除术后常用卡介苗膀胱灌注辅助治疗[29]，以防复发和进展。目前针对免疫检查点抑制剂的系统性免疫疗法也成为研究的新热点，免疫治疗在非小细胞肺癌、结直肠癌治疗中已取得较好疗效[30-31]，但UTUC免疫治疗仍处于早期研究阶段。在UC中，免疫治疗主要针对一线化疗失败的局部晚期且不可切除的患者[32]，RNU术后患者常伴有肾功能受损，免疫抑制剂在UTUC术后辅助治疗中有重要意义，但目前缺少术后免疫治疗研究相关报道。免疫治疗目前主要研究的靶点是免疫检查点程序性细胞死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性细胞死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）。至今已有2种针对PD-1的单克隆抗体（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）和3种针对PD-L1的单克隆抗体（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗）获得美国食品药品管理局批准，作为对铂类治疗失败二线临床治疗，其中阿替利珠单抗和帕博利珠单抗，甚至作为不适合铂类患者的一线替代治疗方案[32-33]。

3.1 PD-1/PD-L1

PD-L1是防止自身免疫细胞攻击的细胞调节因子，通过与免疫细胞上表达的PD-1相互作用而发挥作用。因此，PD-1/PD-L1途径具有免疫抑制作用，可帮助肿瘤细胞逃脱机体的自身免疫监视[34-35]。研究表明，一线化疗失败的UTUC患者接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗能改善预后，减缓肿瘤复发。VUKY等[36]报道370例PD-L1表达阳性的UTUC患者每3周静脉注射一次帕博利珠单抗200 mg，持续长达24个月后，有33例（8.9%）完全缓解、73例（19.7%）部分缓解和32例（8.6%）患者在完成治疗后得到持续缓解。另有研究发现，铂类联合阿替利珠单抗作为一线治疗方案可延长转移性UC患者的无进展生存期，且联合用药的安全性与单独使用铂类药物的一致[37]。阿替利珠单抗虽然在肾功能受损患者中也表现出了很好的耐受性[38]，但对于晚期患者而言由于肾功能受损加上手术对肾功能的影响，铂类药物的使用本身受到限制，因此联合用药在晚期患者特别是RNU术后患者的使用还需要进一步研究证实。此外，近年来的研究还发现，首个国产PD-1单抗替雷利珠单抗在局部晚期PD-L1表达阳性UC患者的二线治疗中也凸显出了优势[39]。该研究结果显示，替雷利珠单抗组患者治疗后第2个月和第4个月的健康相关生命质量评分优于化疗单药组[39]。一项针对铂类治疗失败的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性UC患者的Ⅱ期临床实验评估了替雷利珠单抗的疗效，结果发现在104例可评价疗效的患者中，中位无进展生存期和总生存期分别为2.1个月和9.8个月，确定的客观缓解率为24%，包括10例完全缓解和15例部分缓解；在25例应答者中，68%（17/25）患者持续有应答[40]。初步的有效性及耐受性，以及当前研究显示的持久抗肿瘤活性，提示替雷利珠单抗在UTUC患者中的应用值得深入研究。虽然PD-1/PD-L1免疫抑制剂在一线化疗失败和局部晚期患者身上表现出有效性，但是也只适用于PD-1/PD-L1的表达阳性患者，且药物的安全性有很大的挑战，如在一组接受阿替利珠单抗中有37例（10%）患者出现了需特别关注的与治疗相关的3级或4级不良事件，甚至有1例患者因急性呼吸窘迫综合征导致了与治疗相关死亡[41]。

3.2 CTLA-4

CTLA-4是一种表达于活化T细胞和调节性T细胞上的抑制性受体，能与CD28竞争性结合抗原细胞上的B7-1和B7-2分子，从而影响T细胞的活化，降低肿瘤的免疫原性，使得肿瘤细胞逃脱免疫清除[42]。在局部晚期UC中CTLA-4抑制剂更强调与抗PD-1/PD-L1抑制剂联合用药。有研究发现伊匹木单抗联合纳武利尤单抗扩大了药物反应，并产生了更好的疗效[43-44]。随着分子生物学的发展，以及对肿瘤免疫检查点的深入研究，各免疫检查点间的联合用药可能效果更佳。

4 小结

综上所述，手术仍是UTUC患者尤其是局部晚期患者主要的治疗方案，关于UTUC患者的术后辅助治疗，临床研究证实基于铂类辅助化疗能改善患者预后，但是化疗所致的严重毒副反应不可忽略，仍需不断探索开发更有效且低毒的药物。放疗在UTUC患者术后辅助治疗中的作用目前尚存在争议，但随着放疗技术的不断进步，放疗的作用仍是是值得研究的方向。近年来，免疫治疗展现良好的应用前景，免疫检查点抑制剂肾毒性小，对UTUC术后患者有优势，也为不宜铂类化疗的患者带来了福音，尤其多种免疫检查点抑制剂的联合效用值得期待。