高尿酸血症及痛风的治疗研究进展

李焱（天津市北辰医院，天津300400）

高尿酸血症（HUA）指体内嘌呤代谢障碍或尿酸排泄下降导致血清中尿酸增高的疾病，当2次不同日的空腹血状态下血清尿酸水平，男性大于7mg/dl，女性大于6mg/dL即被诊断为HUA［1］。HUA多发于中老年男性或绝经后女性，大部分临床表现为痛风，现代医学资料显示，HUA不仅为引起痛风的生化基础，还可诱导心肌梗死、糖尿病、冠心病、代谢综合征等重大疾病，严重威胁患者生命健康。目前，治疗HUA的药物主要有别嘌醇、丙磺舒和苯溴马隆，别嘌醇可抑制黄嘌呤氧化酶（XO），丙磺舒和苯溴马隆可促进尿酸排泄，但以上药物毒副作用较大，HUA患者通常不耐受［2］。因此找到一个高效副作用少的降尿酸药物是目前较为热门的方向。随着对HUA发病机制的研究和分子生物学的发展，许多HUA的靶点被发现，新型靶点药物陆续应用于临床治疗［3］。基于此，本文就HUA的发病机制及痛风和治疗药物的研究进展进行综述，旨在为HUA及痛风的治疗提供新思路。报道如下。

1 HUA发病机制

1.1 尿酸增多 人体内尿酸由外源性和内源性组成，外源性尿酸是摄入食物产生，约占体内20%，内源性酸是由于体内代谢产生，约占80%。尿酸是嘌呤代谢的产物，代谢过程中某些酶失活是尿酸增高的主要原因［4］，如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性降低可引起次黄嘌呤和鸟嘌呤转化量变少，磷酸核糖焦磷酸合成酶和XO活性升高会导致尿酸合成增多。此外，长期食用豆类、咖啡、软饮料、内脏等也会一定增高体内血清尿酸含量。

1.2 尿酸排泄减少 原发性HUA通常是由体内的尿酸排泄异常造成。尿酸的排泄有两种方式［5］，1/3的尿酸通过肠道，由肠道中的细菌降解排出；2/3通过尿酸转运蛋白转移到血液通过肾脏排除。肾脏转运尿酸盐主要有4个步骤，（1）肾小球先过滤血清中99%以上的尿酸；（2）然后近端肾小管的起始部S1段重吸收尿酸，尿酸盐转运体1（URATI1）吸收尿酸转运至基底外侧膜，之后尿酸由葡萄糖转运体9（GLUT9）转移至肾间质进行重吸收；（3）尿酸盐在肾小管曲部S2、S3段再次重吸收到毛细循环，一部分转移到血循环，一部分被肾小管重吸收；（4）被重吸收的尿酸盐被转运蛋白分泌出管腔排出体外。

2 痛风

痛风主要由单钠尿酸盐沉积所导致的关节病，与HUA直接相关，属于代谢性风湿病。痛风患者常在耳廓肌腱和关节周围出现痛风石，其颜色偏黄、偏白，大小不一，质地较硬，会严重影响患者肢体外形，甚至出现关节畸形、皮肤溃破，该类患者常伴发肥胖症、高血压、高血糖等代谢疾病［6］。痛风患者不仅需要控制日常饮食，也要定时监控血尿酸，在患者痛风急性期后需要进行降尿酸治疗，治疗初期检测频率为1次/月，尿酸平稳后延长到1次/3月，根据患者尿酸的实际情况调整用药剂量［7］。治疗痛风主要有两个方法［8］，饮食治疗和药物治疗，饮食治疗指减少摄入高嘌呤食物、高脂肪食物，如肉类、内脏、海鲜等，增加使用低嘌呤食物，也需要多食用水果蔬菜。

3 HUA危害

3.1 HUA与高血压 现代医学资料显示，HUA在高血压患者中的发病率逐年升高，且HUA是增加高血压相关风险事件的独立危险因素，当高血压持续时间变长时，其血尿酸水平呈下降趋势，说明血尿酸可能在高血压的初期阶段有一定作用。靳庆［9］研究了高血压伴有HUA患者使用降尿酸药物对其血压的影响，发现其血压较对照组有明显下降，然后对肥胖症伴HUA患者使用降尿酸药物，发现其动态血压有显著下降。张晨辉［10］等人对HUA患者使用黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇后，得到了血压下降水平和尿酸下降水平呈正相关的结论。以上研究说明HUA与高血压发生有密切关系，两者之间相互影响。

3.2 HUA与肾脏疾病 当体内尿酸过多时，尿酸盐就会沉积于肾脏中，出现肾结石、间质性肾炎等疾病。研究表明［11］，HUA可致使患者体内的单核细胞趋化蛋白-1高表达，引起炎症反应，造成血管内皮细胞损伤，永久性损伤肾脏。在研究慢性肾脏疾病患者死亡率时［12］，发现伴有HUA的患者死亡率有明显增高，猜测HUA可诱发缺血性中风导致死亡率增强相关。HUA是急性肾损伤的潜在因素，尿酸通过肾微血管系统和血液动力学的机制，以及在肾小管结晶作用导致肾脏出现急性损伤。

4 HUA治疗

4.1 针对嘌呤酶的降尿酸药物 人体内，嘌呤的最终降解物为尿酸，通过黄嘌呤氧化酶催化，由此黄嘌呤变为黄嘌呤最后再到尿酸的羟基化。XO是一个针对痛风和HUA的重要靶点，传统治疗痛风和HUA都采用别嘌呤醇，但别嘌呤醇在使用过程中，患者常常出现严重不良反应。在研究学者的努力下，出现了一些安全有效的XO抑制剂，其中在我国上市的有非布司他（TEI-6720）。

HUA另一种新型XO抑制剂是在日本开发上市的托匹司他，托匹司他在牛科动物XO实验中，该药物显示了XO复合抑制剂的药效。托匹司他首先出现竞争性抑制，然后由共价键连接钼与XO形成复合物，该复合物的半衰期较长、呈游离型，致使XO活性丧失。与传统的别嘌呤对比，托匹司他不受肾功能影响，与非布司他对比，托匹司他代谢物无氧化活性［13］。

另一种新型XO抑制剂是由LG生命科学公司研发的LC350189。在体外试验中，LC350189抑制XO的能力与非布司他相似，在12.5～200mg/kg的剂量范围对鼠类和犬类没明显毒性。对健康受试者进行随机、双盲、阳性和安慰剂对照，评估了该药物的药动学和药效学属性。研究结果显示，LC350189耐受性良好的剂量范围为10～800mg；随剂量增加，平均血浆浓度-时间曲线的AUC增加，且峰浓度和暴露量也随之增加。试验第一天，24h的平均血尿酸水平下降了8.7～31.7%，第七天下降了53.5～91.2%，随剂量增多，血尿酸水平下降更多［14］。

4.2 针对尿酸转运蛋白的降尿酸药物 2015年出现了URAT1抑制剂RDEA594，可配合使用XO抑制剂，治疗痛风和HUA。RDEA3170在RDEA594的基础上进行分子结构优化，对比RDEA594由更强的降尿酸效果和更优异的靶点选择性。体外试验中，RDEA3170抑制URTA1活性，可超苯溴马隆3倍，但其单独使用和联合使用都在临床试验中，观察其不良反应和治疗效果［15］。UR-1102目前处于临床研究阶段，可促进尿酸排泄。体外细胞试验中，其展现了较强的选择性和抑制URAT1的活性。在灵长类动物试验中，当苯溴马隆和UR-1102剂量相同时，UR1102可增加其尿酸排泄分数，有更突出的降尿酸作用。有研究显示，曲尼斯特可抑制URAT1。试验过程中，健康受试者在接受曲尼斯特后，不仅降低了受试者的尿酸水平，也显著减轻了尿酸盐结晶的炎症情况。给药4h后（单剂量），其尿酸的平均水平降低了0.17mg/dl，24h后降低了0.24mg/dl［16］。

5 展望

随着人们高嘌呤食物摄入增多，HUA的发病率逐年攀升。大量研究表明，HUA是痛风发病的直接原因，且HUA与高血压、肾脏疾病密不可分，严重影响患者生活质量。目前，多种靶点药物的出现，让别嘌呤醇逐渐退出舞台，根据其机制，靶点药物主要抑制XO和尿酸转运体两类靶点，通过降低尿酸含量和促进尿酸排泄两种方式来治疗HUA及痛风。因此，不断的开发新的治疗药物和了解高尿酸血症的发病机制对HUA的诊断和治疗尤为重要。