肠道微生态与脊柱关节病的关系

张瑾，俞秋霞，俞天航，范丽怡，丁健

脊柱关节病（SpA）是一组系统性的慢性炎症性疾病，发病率为0.2%～1.6%，特征性表现为中轴炎症及外周表现，如不对称性单关节或寡关节炎、指（趾）炎、附着点炎等，还可以出现关节外表现，如银屑病、葡萄膜炎、炎症性肠病（IBD）等。SpA 主要包括强直性脊柱炎（AS）、反应性关节炎（ReA）、瑞特综合征（RS）、银屑病关节炎（PsA）、炎性肠病关节炎及未分化脊柱关节病（uSpA）等类型。各种SpA 的病因与发病机制并不完全明确，尽管均与HLA-B27 密切相关，但是并不能完全解释疾病的发生。

有研究显示，AS患者的IBD发生率比普通健康人高5.3 倍，而高达13%的IBD 患者可发展为AS。约60%的中轴型SpA（axSpA）患者存在亚临床肠道炎症，其中5%～10%可发展为明确的IBD。慢性肠道炎症往往提示与更广泛的骶髂关节骨髓水肿相关。越来越多的证据表明肠道与SpA 间的联系，并提出“肠-关节轴理论”，成为SpA 新兴的研究领域。

肠道微生态主要由肠道菌群和宿主的肠道环境互相作用形成，在维持肠道稳态中起着重要的作用。人体胃肠道包含100 万亿的细菌微生物，广泛参与人体各种生理活动，如营养吸收、代谢调节、局部免疫等，与人体健康与疾病密切相关。肠道微生物多样性的降低，有益菌的减少，有害微生物的过度生长都可能引发不受控的免疫反应，导致肠道损伤。肠道菌群失调，增加肠道通透性，微生物暴露于黏膜免疫系统触发免疫反应，导致不同疾病的发生。本文重点关注肠道微生态对SpA 的影响，并探讨微生物群在SpA 治疗中的潜在价值。

1 肠道微生态失调与SpA

有研究证实AS患者和健康对照组（HC）之间存在肠道微生物群的差异。Asquith 等甚至发现HLAB27 阳性的HC 与HLA-B27 阴性的HC 之间肠道菌群也存在显著差异。这提示肠道微生态的失调可能影响AS 的发生发展，而不是继发于疾病。

动物实验证实，HLA-B27 可能改变肠道微生物组组成，而肠道微生物群的改变在SpA 的发生发展中起了至关重要的作用。与野生型大鼠相比，HLAB27 转基因大鼠的普雷沃氏菌种（Prevotella specie）增加，理研菌科（Rikenellaceae）相对丰度减少，HLAB27/h 2m 和h 2m 中普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）的丰度增加。HLA-B27 阳性的无菌小鼠并不发生AS，而在进行了肠道细菌定植后，超过80%的小鼠发展为AS 和腹泻。不同的肠道微生物组组成也会影响AS 的肠道炎症程度，尤其是拟杆菌种（Bacteroides specie），与B27 转基因大鼠的肠道炎症有关。Yin 等在AS 患者的粪便中还发现了与HLAB27 呈现的表位同源的细菌肽，这表明细菌很可能参与驱动HLA-B27 相关的免疫反应。

肠道微生态失调与AS患者的疾病活动性相关。有研究证实，结肠活检标本中小杆菌属（Dialister）的丰度与AS 疾病活动性评分（ASDAS）呈正相关，粪便中活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的丰度与Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数（BASDAI）呈正相关。肠道微生态失调也与AS患者的肠道炎症相关。

尽管大量研究表明AS 患者存在明显的粪便微生物群模式，但是结果并不一致。北京协和医院一项研究显示，与HC 相比，中国AS 患者粪便样本中以拟杆菌门（Bacteroides）富集为主，并且出现肠道菌群基因多态性和基因种类丰度的下降。瑞典一项研究显示，AS 患者粪便样本中变形杆菌门（Proteobacteria）、肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、杆菌纲（Bacilli）、链球菌种（Streptococcus species）和放线菌门（Actinobacteria）的丰度较高，而拟杆菌（Bacteroides）和毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）的丰度较低。法国一项研究发现，SpA 患者的粪便样本中存在疾病特异性微生态失调，即活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的丰度较高；然而，这一结果并没有在另一项研究中得到验证。在SpA 患者的粪便样本中还观察到普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）丰度有下降趋势，体内体外试验均证实该菌株具有较强的抗炎作用。一项关于银屑病及PsA 的系统综述显示，普雷沃氏菌属（Prevotella）、阿克曼菌属（Akkermansia）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）在银屑病和PsA 中的丰度下降，其中阿克曼菌属（Akkermansia）的减少与肥胖、代谢综合征、年龄相关，而粪杆菌属（Faecalibacterium）的减少亦见于特应性皮炎。在ReA 患者中，则可见欧文氏菌属（Erwinia）、假单胞菌属（Pseudomonas）、沙门氏菌属（Salmonella）、志贺氏菌属（Shigella）和弯曲杆菌属（Campylobacter）富集。

SpA患者生物制剂治疗前后也观察到微生物组组成的变化。一项针对SpA 和PsA 的研究发现，与HC 相比，SpA/PsA 患者具有独特的微生物组特征，梭状芽孢杆菌目（Clostridiales）和丹毒丝菌目（Erysipelotrichales）丰度增加，拟杆菌目（Bacteroidales）丰度较低。经抗TNF 治疗后，梭状芽孢杆菌目（Clostridiales）丰度增加，拟杆菌目（Bacteroidales）丰度减少。有趣的是，经抗IL-17 治疗后，梭状芽孢杆菌目（Clostridiales）丰度降低，而拟杆菌目（Bacteroidales）丰度增加。该队列中还观察到真菌组的变化，即在接受抗TNF 和抗IL-17 治疗后，SpA/PsA 患者均表现为真菌类酵母菌目（Saccharomycetales）丰度增加。

目前的研究并没有SpA特异性肠道微生物组或真菌组模式的结论性发现。各种研究结果的差异可能是由于宿主因素、环境因素、DNA提取方案及PCR引物选择等技术差异造成的。通过了解这些因素，未来可以进行更好的研究设计，以确定疾病特异性的肠道微生物群。

2 肠道微生态失调导致的结构异常

在健康状态下，肠血管屏障和肠上皮屏障通常可以确保肠道内的微生物与固有层和免疫细胞之间的分隔，这样可避免抗原进入血液，并阻止细菌移位。这些屏障由蛋白质相互作用的网络组成，以连接肠道上皮细胞，包括紧密连接、桥粒和黏附连接。肠道短链脂肪酸（SCFA）通常通过减少促炎因子和增强Treg细胞应答来发挥抗炎作用，特别是丁酸盐，可以减少细菌移位，增强肠道整体的屏障功能。而微生态失调已被证实可以影响SCFA 水平。据报道，将黏蛋白降解为SCFAs的黏液阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在PsA 队列中是缺失的，在IBD 中也较HC 的少。上皮细胞的凋亡或因微生物感染而使紧密连接受损也可造成肠道屏障的破坏。在SpA 肠道中，黏附性和侵袭性细菌的存在与紧密连接蛋白claudin 4 和封闭蛋白（occludin）的表达降低有很强的相关性。随之而来的是连蛋白（zonulin）和PV1 蛋白的表达上调，前者调节紧密连接的通透性，后者则标志着慢性肠炎条件下内皮细胞的通透性。在HLAB27 转基因大鼠中也观察到这些黏附性细菌的存在和occludin 的下调，这些发现可以通过抗生素治疗纠正。此外，zonulin 被认为是诱发疾病和控制免疫细胞从肠道向关节迁移的关键，使用靶向zonulin 的拮抗剂可以减轻关节炎，并抑制肠道免疫细胞向滑膜组织迁移。肠道结构的其他变化还包括上皮细胞从基底膜脱落和血管炎改变。总而言之，这些研究支持肠道微生态失调在改变SpA的肠道通透性和完整性方面发挥作用。

3 肠道微生态失调导致的免疫异常

肠道微生态失调可导致SpA 的肠道通透性增加、结构受损，微生物浸润由此发生，MAIT、iNKTs、ILC3 和 T 等细胞对微生物产物做出反应，并触发下游的级联信号事件，从而诱导细胞分化和调节细胞因子应答。其他细菌信号，如鞭毛蛋白和脂多糖（LPS），促进IL-1、IL-6 和IL-23 的释放，从而创造有利于TH17 分化的微环境。回肠末端的潘氏细胞具有激活和放大先天免疫反应的能力，它们被紊乱的肠道微生态激活，产生大量抗菌肽，同时释放IL-23和IL-7 细胞因子，这也能诱导ILC3 和MAIT 细胞的分化。此外，细菌产物移位到淋巴系统，最终到达血液，甚至更远。这就是SpA 的“肠道微生态失调假说”，解释了为什么SpA 血清中升高的IgA 和IgG 抗体具有潜在的抗微生物活性。通过渗漏进入机体的微生物持续存在，微生物抗原持续刺激引起肠黏膜IgA 反应异常和炎性因子的过度表达，成为SpA 发病的重要原因之一。

4 潜在的治疗方法

目前，非甾体类抗炎药和生物制剂包括抗TNF和抗IL-17，是SpA 的主要治疗药物。随着越来越多的证据支持肠道和SpA 之间的联系，人们开始关注调节肠道菌群的新疗法，如抗生素，益生菌/益生元和粪便移植（FMT）。

柳氮磺胺吡啶（SASP）主要由水杨酸和一种抗生素（磺胺吡啶）组成，对外周型SpA 和IBD 均有效。IBD 患者服用SASP 后，发现无芽孢厌氧菌数量减少。SpA 患者服用SASP 后肠道炎症缓解，关节症状改善。莫西沙星是一种氟喹诺酮类药物，有研究显示，莫西沙星可以显著改善AS患者的疾病活动性和炎症标志物水平。另一种抗生素利福昔明可有效阻止AS进展，并在小鼠模型中证实可以调节肠道微生物群组成。但是这些结果都是基于小样本量的试验或动物模型，有待更大规模的临床试验来验证抗生素治疗SpA 的疗效。

益生菌是有益活细菌和酵母的组合。益生元是促进特定细菌生长的有益纤维。在发生结肠炎、胃炎和全身炎症的HLA-B27 转基因大鼠中，鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）可有效改善结肠炎。另外益生元也能有效减轻HLA-B27 转基因大鼠的结肠炎。这些都提示益生菌和益生元对疾病有潜在的调节作用。然而，在一项随机对照试验发现，口服益生菌并不能有效治疗SpA。未来的临床研究有必要确定有益的细菌菌株，从而确定可以调节肠道菌群，并明确治疗SpA 的最佳益生菌/益生元配方。

FMT通过转移健康个体的肠道细菌和微生物来恢复肠道内环境的稳态，对难治性和复发性难辨梭菌（Clostridium difficile）感染疗效显著。FMT 在IBD、代谢性疾病和其他自身免疫性疾病（包括axSpA）等疾病中的应用越来越普遍。但在最近发表的一项针对活动性外周型PsA的随机双盲安慰剂对照的临床研究中，FMT的效果似乎并不如安慰剂，这有待更多的研究来验证FMT 在SpA 中的疗效。

5 结论

肠道菌群在SpA 发病机制中发挥重要作用，明确与SpA 相关的核心微生物群，可能是治疗axSpA的一个有前途的治疗靶点。随着对SpA 肠道微生态系统的深入研究，抗生素、益生菌、益生元和FMT等潜在的治疗药物可能通过精确的微生物群调节来帮助SpA恢复正常肠道菌群，并有望实现axSpA治愈。有待将来进一步研究肠道微生态的其他潜在价值，包括鉴定可以作为生物标志物预测生物制剂疗效的肠道细菌，以指导SpA 个体化治疗。在AS 前期诊断中引入标志微生物检测，使快速、准确地诊断AS成为可能。

（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）