乳腺癌新辅助化疗后ER、PR、Her-2及Ki67 表达的变化情况

范俊杰，张普，章红姣

1982 年弗瑞首次提出了乳腺癌新辅助化疗（NAC），指患者进行放疗治疗或者手术治疗前先进行化疗治疗，是降低恶性肿瘤分期及手术难度的一种全身治疗手段[1-2]。NAC 已经是局部晚期乳腺癌患者标准疗法，它最开始的用途是使患者肿瘤细胞体积变小以方便进行手术，而随着NAC 在临床的普遍使用，已逐渐成了治疗早期乳腺癌新趋势[3]。近年来，伴随乳腺癌分子生物学不断研究，发现NAC 后Ki67、性激素受体（PR、ER）及人表皮生长因子（HER-2）表达会出现改变，进而造成分子分型出现变化，影响患者后续治疗[4]。因此，本文通过分析乳腺癌新辅助化疗后ER、PR、Her2 和Ki67 表达改变情况，为临床提供借鉴，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：（1）乳腺癌确诊，术后病理和穿刺病理都进行免疫组化检测，包含Ki-67、HER-2、PR 及ER 等；（2）临床和病理资料齐全，包含治疗前肿块大小、年龄、组织分级、病理类型等；（3）新辅助化疗方案主要为蒽环类，包含CEF、AC 及CAF 等，或者紫衫类结合蒽环类化疗，如TA（E）C、A（E）T 等；（4）NAC 之前没有进行过内分泌治疗、放疗及局部切除手术等；（5）手术以后依据患者病情进行内分泌治疗、放疗及化疗，NAC之前腋窝淋巴结为阳性、肿块＞5 cm 及保乳手术后进行放疗，PR 或者ER 为阳性者依据其月经情况进行内分泌治疗，其中绝经者服用芳香化酶抑制剂、没有绝经者服用三苯氧胺。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤，包含对侧乳房乳腺癌；（2）NAC 前已经出现远处转移者；（3）NAC 前已经进行内分泌治疗、放疗及局部切除手术者。

1.2 一般资料 收集2015 年2 月至2018 年2 月于杭州市临安区第一人民医院和温州医科大学附属第二医院行NAC 的乳腺癌患者198 例。年龄28～76 岁，平均（46.2±6.2）岁；已绝经52 例，未绝经146 例；TNM分期Ⅱ期81 例，Ⅲ期117 例。患者均进行2～6 个周期的NAC，后行手术治疗。术后病理显示浸润性导管癌151 例，其他类型47 例。组织分级Ⅰ级34例，Ⅱ级104例，Ⅲ级60例。

1.3 方法（1）PR 及ER，依据ASCO/CAP 指南（2010 年）PR 及ER 阳性为肿瘤细胞核的阳性细胞高于1%，反之为阴性。强阳性（3+）的细胞染色高于50%，中等阳性（2+）的细胞染色在26%～50%，阳性（+）的细胞染色在1%～25%。（2）HER-2，强阳性（3+）为所有细胞膜都有高强度的着色肿瘤细胞数高于10%；中等阳性（2+）为肿瘤细胞表征强细胞染色数≤10%，需行FISH，其基因拷贝数扩增高于2.2是阳性，或肿瘤细胞表征为弱、中等强度或者不完整细胞膜染色数＞10%；阳性（+）部分着色细胞膜肿瘤细胞高于10%，或者肿瘤细胞膜难以察觉或者着色较淡；阴性（—）低于10%肿瘤细胞膜着色或者没有看到肿瘤细胞着色。（3）Ki-67，强阳性（3+）阳性细胞高于50%，中等阳性（2+）阳性细胞在26%～50%，弱阳性（+）阳性细胞在10%～25%，阴性（—）低于10%肿瘤细胞膜着色或者没有细胞着色。+～3+判定为阳性，反之则为阴性。

1.4 随访 随访截止时间为2021 年2月，随访方式为电话、住院及门诊随访。终点时间指局部区域性复发、远处转移（脑转移、肝转移等）和病死；局部区域性复发指病理活检或者影像学诊断是区域淋巴结、患侧胸壁和患侧乳腺复发，远处转移指病理或者影像诊断是远处转移。无疾病生存时间（DFS）为手术后至首次发生复发或者转移时间。

1.5 统计方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用检验或Fisher’s 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NAC 前后PR、ER 表达变化比较NAC 前PR 阳性124 例、阴性74 例，NAC后PR阳性132例、阴性66例；NAC前ER 阳性109 例、阴性89 例，NAC 后阳性105 例、阴性93 例。NAC 前后PR、ER 表达变化差异均无统计学意义（=1.904、1.053，均P＞0.05）。

2.2 NAC 前后HER-2、Ki-67 表达变化比较 NAC 前HER-2 阳性69 例、阴性129 例，NAC后HER-2 阳性75 例，阴性123 例。NAC 前后HER-2 表达变化差异无统计学意义（=1.064，P＞0.05）；NAC 前Ki-67 阳性139 例、阴性59 例，NAC 后Ki-67 阳性118 例、阴性80 例，NAC 前后Ki-67 表达变化差异有统计学意义（=10.278，P＜0.05）。

2.3 预后状况 失访13 例，随访率93.43%，平均随访时间（28.19±10.83）个月。随访期间有44 例（23.78%）出现转移、复发，其中脑转移6 例，胸壁复发9例，骨转移8 例，肺转移6 例，肝转移15例。20 例（10.81%）因肿瘤转移、复发而死亡。185 例3 年生存率89.19%。

3 讨论

乳腺癌治疗方法已经由单一手术治疗转变成多学科综合治疗，目前主要是以手术为主，并结合生物、内分泌治疗及放、化疗等[5-6]。另外，随着乳腺癌相关诊疗指南规范，NAC 广泛使用，使原本无法进行手术患者得到了手术机会[7]。PR、ER 作为性激素受体存在于乳腺上皮细胞，为甾体类激素受体。多数乳腺癌患者体内肿瘤内都能够检测性激素受体，此类肿瘤是激素依赖性肿瘤，对于相关激素治疗较敏感。检测PR、ER 表达状况可对患者内分泌疗效进行预测，评估其预后情况[8-10]。

本研究结果显示，NAC前后肿瘤组织内PR、ER状态出现了改变，但临床对于NAC前后患者肿瘤组织内PR、ER状况变化仍存在较大争议。国内相关学者对93 例乳腺癌NAC 前后患者HER-2、ER、Ki-67 及PR 表达状况研究显示，NAC 后患者HER-2、ER、Ki-67 及PR 较治疗前都出现不同程度变化，但仅有ER表达变化差异有统计学意义[11-12]。也有部分学者持相反意见，Piper 等[13]研究显示，NAC 治疗前后患者肿瘤组织内PR、ER 改变差异无统计学意义。HER-2 为人类染色体17q21，能够编码分子量185kD 跨膜蛋白，健康人乳腺细胞内HER-2 为低表达或者不表达，但乳腺癌患者细胞内其表达率可上升30%左右。HER-2 表达和肿瘤细胞增殖分化及患者预后有联系，它在细胞生长因子的信号传导路径内有重要影响[14]。本研究结果显示，NAC 前后HER-2 表达变化差异无统计学意义。Symmans 等[15]研究显示，患者进行NAC 后其HER-2 增殖情况没有变化，这说明NAC 对于患者HER-2 表达没有影响，本研究结果与之一致。Ki-67 为有增殖活性细胞核内表达核抗原，它可以当做判别患者肿瘤程度、进展和预后独立病理标记。Ki-67 表达量越高，则肿瘤细胞活性越大，患者越容易出现转移与侵袭。本研究显示，NAC前后Ki-67 表达变化差异有统计学意义，与Gahlaut 等[16]研究基本一致。

综上所述，NAC前后患者肿瘤组织内HER-2、PR 及ER 表达无差异，NAC可改变肿瘤组织内Ki67 基因表达量。