肺癌18F-FDG PET-CT影像组学研究及展望

夏兆云,周 强,裴守科,景 琳 综述 朱 虹 审校

影像组学是借助计算机软件从医学影像图像中提取影像特征，建立相关模型数据库，采用统计学及机器学习等方法，对疾病定性诊断，肿瘤分级、分期、疗效评价及预后预测等展开研究。2012年由Lambin等[1]首次提出的影像组学已成为临床研究的新热点。正电子发射体层-X线计算机断层扫描(positron emission tomography-x-ray computer tomography，PET-CT)影像组学研究起步相对较晚，笔者对近年来18氟-脱氧葡萄糖(18Fluorine-fluorodeoxy glucose,18F-FDG)PET-CT影像组学在肺癌诊治中的研究及展望进行综述。

1 PET-CT影像组学研究的基本流程

PET-CT影像组学研究工作流程与其他影像组学相似，包括图像采集与分割、影像特征提取与筛选、建立模型及数据库分析等几个关键步骤[2-4]。理想的标准化图像采集源于统一的、高质量成像设备、检查技术和后处理重建软件。图像分割是影像组学研究的重要步骤，有自动、半自动和人工图像分割等方法。影像特征包括形态特征(周长、面积、体积、圆形度、矩形度、距角、外球面体积、表面中心距标准偏差、外部矩形交叉线距离等)、强度特征(平均强度、强度方差、最大最小强度差、偏度、峰度、强度梯度、拉普拉斯分散均值、拉普拉斯分散距离等)、纹理特征(Tamura特征、灰度共生矩阵、灰度游程矩阵、附近灰色调差矩阵等)常见的三类特征[4，5]。依照研究目的提取和筛选出合适的影像特征建立模型数据库，采用不同分析方法，获取影像组学研究结果。常规PET-CT影像在肺癌应用中有较高的价值，以形态学为基础，利用多数恶性肿瘤葡萄糖高代谢特点，检测肿瘤半定量指标18F-FDG标准值(standardized uptake value，SUV)及最大标准化摄取值(SUVmax)，为PET-CT影像组学研究提供更丰富的图像信息[6-8]。

2 18F-FDG PET-CT影像组学在肺癌研究中的进展

2.1 肺癌诊断与鉴别诊断 常规PET-CT影像应用半定量指标18F-FDG标准摄取值最大值SUVmax≥2.5为阈值和纵隔血摄取比对的方法，结合病变形态、大小、密度及轮廓对肺部肿块(结节)性质分析判断，有较高的灵敏度和特异度[7]。影像组学依据肺部肿块18F-FDG PET-CT显像信息、影像特征及临床信息建立模型及数据库进行统计学分析，其敏感度、特异度优于常规PET-CT分析[7,8]。马圆等[9]收集52例肺结节PET-CT图像及人口学、影像学信息，基于纹理参数结合影像学信息建立支持向量机肺结节诊断模型，对良恶性肺结节具有较好的诊断与鉴别诊断价值，灵敏度、特异度分别为95.7%、100.0%。朱辉等[10]运用纹理特征参数联合SUVmax诊断肺部肿块，恶性病变灵敏度为92.22%、特异性为60.0%、准确性84.17%。在肺原发肿瘤与转移肿瘤、放疗后肿瘤复发与放射性炎性反应鉴别诊断中，发现PET-CT影像组学比常规PET-CT更准确[11，12]。

2.2 辅助肺癌病理学诊断 在肺活检取材有限、无法活检获取标本以及肺肿瘤分化较差时，影像组学以无创的方式辅助病理定性诊断，协助肿瘤分级与分期。PET-CT影像组学区别鳞癌与腺癌、细支气管肺泡癌与非细支气管肺泡癌预测精度达63%～87%，利用分类器模型对非小细胞肺癌病理分型平均准确度可达81%～92%[13,14]。Hyun等[15]运用机器学习分析基于PET数据特征建立的肺腺癌亚型预测模型，验证了性别、SUVmax、灰度带长度不均匀性、射线带不均匀性和病变总糖酵解度5个特征是预测肺腺癌亚型的最佳因子，其中logistic回归模型(AUC=0.859，准确度=0.769)和神经网络模型(AUC=0.854，准确度=0.772)两种分类器优于其他模型分类器，能更好地协助病理诊断与组织分型。部分影像组学特征也是影响病理分级的独立因素，可作为肺癌侵袭性预测指标，用于早期肺癌治疗分层[16]。Yuan等[17]通过CT影像组学模型评价肺腺癌侵袭性，回归分析比容量分析具有更好的预测能力，两者对原位腺癌、微浸润腺癌与浸润性腺癌诊断准确率分别为80.5%和69.5%。与常规影像相比，18F-FDG PET-CT的 SUVmax、平均标准摄取值(SUVmean)、总体积(GTV)、代谢体积(MTV)、病灶糖酵解总量(TLG)及纹理特征等肿瘤整体代谢特征，更有助于肿瘤异质性评估、病理分级和分期[18]。淋巴结转移是肿瘤临床分期关键要素, PET-CT影像组学对淋巴结转移检测有较高敏感度[19]。Giesel等[20]观察了148例肺癌患者1022个淋巴结PET-CT显像，应用容积直方图方法分析发现，CT值和SUVmax值是鉴别淋巴结良恶性、指导临床分期及拟定临床肺癌诊疗方案重要的特征参数。

2.3 肺癌治疗反应、疗效评价与监测 PET-CT通过比较肺癌放化疗前后18F-FDG摄取SUV值变化，观察肿瘤组织活性。不同组织类型或相同组织类型肺癌对同一治疗方案反应不同，同一肿瘤在相同治疗方案疗程中的反应不同。PET-CT影像组学利用提取大量图像特征、捕捉额外信息(SUV值、临床特性、基因表达等)，能更好地反映肿瘤空间异质性，为制定和调整治疗方案提供准确参考[21]。文献[8]采用视觉适应自动图像分割，从233例Ⅱ-Ⅳ期肺癌患者放射治疗后PET-CT复查图像中提取影像特征，进行纹理特征、形态特征分析，并与SUV测量值比较，结果显示纹理特征、形态特征与MTV、GTV相关性更好，强调肿瘤FDG代谢空间分布与FDG摄取程度同样重要，同样能够反映恶性肿瘤空间异质性与治疗反应。肿瘤MTV、TLG、SUV直方图宽度、纹理特征等比单一观察SUVmax值变化预测和评价肿瘤的疗效更有价值[22]。Cook等[23]研究表明18F-FDG PET影像组学显示肿瘤异质性降低与埃罗替尼治疗反应有关，与总生存期及治疗反应具有独立相关性。PET-CT影像组学研究多侧重于肿瘤患者个体治疗结果的预测，肺癌疗效监测和预后判断可测信度和稳定性较好，能从治疗前后影像中反复挖掘影像组学数据特征，追踪和比较特征的差异，及时了解患者是否存在药物抵抗，为个体化治疗提供帮助[24]。

2.4 预测预后、肿瘤转移与生存率 肿瘤代谢变化早于影像形态学改变，常规PET-CT影像在肿瘤TNM分期上有一定优势，但评估预后的能力有限。基于PET-CT高维图像特征提取，建立肺癌预后预测模型，纹理特征分析能准确地预测预后、评估总生存率，量化FDG在肿瘤内部空间分布，了解癌组织内部微血管分布、细胞增殖、坏死等生物学异质性，进行预后预测、肿瘤转移危险因素分层和存活率评估[25]。有学者在非小细胞型肺癌立体定向放射治疗18F-FDG PET-CT影像组学研究中，通过单变量和多变量分析，结合临床信息对总生存期(OS)、疾病特异生存期(DSS)、无病生存期(DFS)进行评价，发现纹理特征不一致是预测预后关键性指标，并从肺门、纵隔淋巴结提取的纹理特征中得到了上述评价的附加信息，纹理特征不一致可预测肿瘤转移风险[26]。Fried等[27]对195例Ⅲ期非小细胞型肺癌研究表明，治疗前PET特征与总生存期有关，影像组学特征结合传统预后预测因素综合分析能提高患者总生存期预测能力。Coroller等[28]从肺腺癌18F-FDG PET图像中提取35个影像组学特征可预测肺癌远处转移，12个特征可预测生存率。罗居东等[29]应用Matlab程序重建和分割肿瘤靶区，提取治疗前后PET-CT图像4个强度特征及5个纹理特征，还包括角二阶距、对比度、逆差距、自相关等共9个特征，结果表明逆差距(RS 0.557,P=0.009)和SUVmax(RS 0.468,P=0.033)与肿瘤体积变化率有相关性，其他参数无明显相关性，逆差距和SUVmax能较好的预测生存率。

2.5 肺癌基因表达、基因表型与突变 Yoon等[30]对539例肺腺癌研究发现，影像组学能分辨肿瘤基因表达阳性或阴性，在肿瘤SUV值、形态特征和基于像素纹理特征与基因表达模式的关系中，一些影像特征在ALK基因和ROS/RET融合基因阳性表达组中存在显著差异，其中16个特征建立的预测模型表现良好，敏感度、特异度分别为0.73和0.70，SUXmax值、一阶、二阶特征均匀性等影像组学特征与肿瘤ALK/ROSI/RET基因表达密切相关。非小细胞肺癌18F-FDG PET-CT显像表现与EGFR基因突变及表达相关[31]，代谢参数联合肿瘤标志物对肺腺癌EGFR基因突变的预测价值[32]。Liu等[33]通过影像组学研究发现，周围型肺腺癌肿瘤表型相关信息，建立模型可提高亚洲人群肺腺癌EGFR突变预测能力(ROC下面积0.71)。Zhang等[34][A30]收集248例肺癌患者治疗前PET-CT数据，运用LIFEx软件包提取47个PET及45个CT影像组学特征，以LASSO算法建立模型验证了18F-FDG PET-CT治疗前检查资料可预测非小细胞肺癌EGFR突变，区分EGFR突变和EGFR野生型的能力(AUC:0.79)，为选择靶向药物治疗提供参考。

3 展 望

18F-FDG PET-CT显像以功能代谢、分子影像为特点，为PET-CT影像组学研究与应用提供更丰富特征数据。尽管18F-FDG PET-CT影像组学在肺癌研究中取得一些进展，与其他影像组学研究相比，PET-CT影像组学研究仍处于起步阶段，面临标准化和可重复性挑战[4]。图像数据非标准化可导致影像组学研究系统误差，其中重建方式是主要的影响因素，自动、半自动以及手工图像分割存在可重复性差异，图像分割、提取与重建标准还是不统一。通常根据研究的目的提取与筛选可利用的肺癌影像组学特征建立模型数据库，常用统计学、机器学习的方法模型数据库分析，研究工作量大、过程耗时长，需要医工结合、软件支持和数据共享，目前各类模型预测能力还存在不足[5,8,34]。18F-FDG PET-CT肺部早期病变及18F-FDG低摄取或不摄取恶性病变诊断，PET显像有价值特征数据较少，更多依赖于高分辨率CT所提供的特征信息[7]。随着设备技术性能改进与新型示踪剂研发，PET-CT影像组学可开展更深层次图像特征挖掘，深入解析肺癌发生、发展与演变，使视觉影像信息转化为全面量化数据信息，为肺癌准确诊断、个体化精准治疗提供决策参考。