TWEAK/Fn14信号通路与心力衰竭能量代谢异常的关系

刘兆杰，苑素云

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

TWEAK是一种多功能细胞因子，参与调控多种细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及血管生成等。TWEAK通过与受体Fn14结合形式与多种细胞内信号通路联系密切，并参与调节各种生理过程。TWEAK主要通过Fn14-TRAF2-NF-κB依赖性信号传导下调PGC-1α表达水平诱导心功能不全。或维持PGC-1α表达水平预防心脏功能障碍。所以选择性靶向干预Fn14-TRAF2-NF-κB依赖性信号传导途径或调节PGC-1α水平可以作为心肌病和心力衰竭的新型治疗策略研究方向。本文将近年来关于TWEAK/Fn14信号通路的相关研究进行总结整理，探讨TWEAK/Fn14信号通路与心肌能量代谢异常的关系，以期对完善临床慢性心力衰竭的诊断、治疗和预后策略有所帮助。

1 TWEAK/Fn14信号通路机制

1.1TWEAK/Fn14信号通路 TWEAK是一段长约1.3 kb的cDNA，其基因位于17q13染色体上，其mRNA的表达见于人体多种正常组织和细胞。TWEAK是TNF家族的配体，TWEAK也可在正常心肌细胞中表达，并可以刺激诱导细胞因子。TWEAK主要以Ⅱ型跨膜蛋白形式为主，部分蛋白可用于产生蛋白水解酶，具有生物学活性的可溶性细胞因子。TWEAK则由细胞内的丝氨酸蛋白酶处理，并确定第90-93氨基酸残基作为主要的弗林蛋白酶识别位点[1]。通过膜结合蛋白形式合成可溶性片段,发挥生物学活性。TWEAK刺激诱导有效细胞因子的剂量和时间呈依赖性分泌[2]。研究发现，TWEAK是转录物广泛表达的配体，在人体与小鼠的受体结合域中具有93%的氨基酸同一性[3]。TWEAK可表达为2种类型，分别是可溶性肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子(sTWEAK)和跨膜性肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子(memTWEAK)。

TWEAK主要通过与受体Fn14结合发挥生物活性。其受体Fn14是非配体激活的蛋白激酶。TWEAK的2种类型均与Fn14细胞表面受体结合，进而刺激各种细胞反应，如肥大、增殖、迁移等。TWEAK/Fn14的结合促进与TNF的衔接蛋白相关因子关联，触发并激活各种信号传导途径，包括经典和非经典NF-κB途径。TWEAK/Fn14持续的刺激信号传导则与多种心血管疾病的发病机制密切相关[4]。同时，TWEAK/Fn14的结合也可调节各种生理过程[5]，如参与组织修复[6]与再生[7]。

1.2TWEAK/Fn14与心力衰竭的关系 心力衰竭与循环中TWEAK表达水平密切相关。Chorianopoulos等[8]研究发现慢性心力衰竭患者血清sTWEAK水平降低,可能是心脏病理学的代偿作用。Jain等[9]研究发现循环中TWEAK的表达水平上升促进心力衰竭的进展，组织病理学特征明显。小鼠心力衰竭细胞中TWEAK表达水平上升时，细胞凋亡没有呈现增加趋势，表明TWEAK诱导心力衰竭的主要原因不是细胞凋亡，而是通过增加细胞长度导致心肌细胞肥大，最终导致心力衰竭。但是，当循环中TWEAK表达水平恢复到正常值后，心脏功能障碍仍持续存在。

2 心力衰竭与能量代谢

2.1线粒体功能与能量代谢关系 线粒体在维持细胞能量储存、产热方面具有重要作用。PGC-1α是核受体的诱导型共激活因子，具有调节线粒体功能的作用，参与转录控制细胞能量代谢[10]。因此，PGC-1α是调节线粒体功能和细胞能量代谢必需的调节因子[11]，线粒体功能的调节剂。PGC-1α参与心肌细胞能量的产生与转导[12]。研究发现，PGC-1α可以激活核呼吸因子-1(NRF-1)和-2(NRF-2)的表达[13]。因此，PGC-1α促进线粒体合成和调节线粒体呼吸能力。通过调节线粒体呼吸，从而影响心脏中ATP的产生[14]。因此，调节线粒体能量代谢是调节多种转录途径的整合，其中多种转录因子如NRF-1、NRF-2、PPARα、PGC-1α[15]等的相互协调作用。

研究发现，PGC-1α与脂质代谢关系密切[15]。PPARα在编码线粒体脂肪酸b-氧化酶(FAO)的基因的转录控制中起关键作用。PGC-1α可以反式激活增强PPARα-Gal4 DNA结合域融合蛋白的作用[16]。在心肌肥大病理变化过程中，PGC-1α与PPARα的表达下降，导致细胞内脂质代谢平衡紊乱。所以在心肌肥大改变时，PPARα在几个水平上失活，导致心肌脂质和能量平衡紊乱[17-18]。

2.2心力衰竭与能量代谢异常的关系 心脏需要持续的ATP供能以维持其正常运作。越来越多的研究表明，线粒体功能障碍会导致心力衰竭的发展，心脏的生理功能需要线粒体提供大量的ATP供能补给，ATP主要通过线粒体中脂肪酸和葡萄糖的氧化反应合成，所以线粒体功能异常与心肌能量代谢障碍密切相关[19-20]。PGC-1α表达水平失衡与心功能异常密切相关[21-23]。PGC-1α具有心脏保护作用，因此抑制PGC-1α表达可以促进心力衰竭的发展。维持PGC-1α表达水平在治疗心力衰竭方面具有研究潜力[24-26]。研究发现，PGC-1α基因的表达在心力衰竭大鼠中下调。表明在心力衰竭的心肌细胞中，线粒体功能的异常与线粒体蛋白基因表达的改变有关[27]。因此，PGC-1α具有调节线粒体功能的重要作用，可作为治疗心力衰竭的靶标[28]。

心肌肥大是心力衰竭主要的病理改变，心肌肥大伴随着细胞周期蛋白T1/Cdk9的激活，所以T1/Cdk9的激活是导致心肌肥大所必需的因素。T1/Cdk9通过抑制PGC-1α表达水平降低线粒体膜电位，使心肌细胞能量代谢异常。因此，Cdk9的活化不仅导致心肌细胞增大，而且还抑制PGC-1α表达导致线粒体功能缺陷，促进心力衰竭的发展[29]。

3 TWEAK/Fn14信号通路与能量代谢

3.1TWEAK/Fn14信号通路与NF-κB信号通路TWEAK/Fn14通过激活NF-κB经典和非经典途径调节细胞肥大、增殖、迁移、炎症和血管生成等。Saitoh等[30]研究表明，TWEAK与其受体Fn14结合并激活NF-κB的经典途径和非经典途径。Fn14可导致肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)的活化，导致下游信号传导途径的激活。在6种TRAF中，TRAF2在心肌细胞中表达最丰富。因此，TRAF2在TWEAK激活NF-κB中具有重要作用。memTWEAK和sTWEAK不仅可以诱导TRAF2的聚集，还可以促进其修饰。在正常心肌细胞中，TRAF2则可表现出抑制非经典NF-κB途径激活的活性，但在促进经典NF-κB途径激活方面无活性。因此，当TRAF2在抑制非经典NF-κB途径激活方面无活性时，其可表现促进NF-κB经典信号途径的激活与传导[31]。

Roos等[32]系统地比较了sTWEAK和memTWEAK两种类型在激活NF-κB经典和非经典途径方面的能力。在与受体Fn14结合激活NF-κB经典途径和TRAF2降解两方面，发现memTWEAK优于sTWEAK，可能sTWEAK对TRAF2s的影响密切，sTWEAK可诱导TRAF2减少，降低其对NF-κB经典途径活化的响应性。而TWEAK各个类型在激活非典型NF-κB途径方面作用相同。因此，memTWEAK与sTWEAK的比值影响着TWEAK对激活NF-κB经典和非经典途径方面的能力。因此，通过干预NF-κB信号途径可能是抑制TWEAK生物学活性的治疗靶点[33]。

3.2TWEAK/Fn14信号通路与能量代谢异常的关系 研究发现，抑制Fn14表达可以消除TWEAK下调PGC-1α表达水平。因PGC-1α表达水平与NF-κB信号通路关系密切，NF-κB信号通路途径可上调p65的表达水平抑制PGC-1α表达，导致葡萄糖氧化的增加，加重能量代谢异常[34]。而TWEAK/Fn14通过激活NF-κB信号通路上调TRAF2表达水平，进而传导下调PGC-1α表达水平，进一步诱导心功能不全，最后发展为心力衰竭。因此，维持PGC-1α表达水平可防止TWEAK诱导心脏功能障碍。所以选择性靶向抑制Fn14-TRAF2-NF-κB依赖性信号传导途径或增加PGC-1α水平可以作为心力衰竭的新型治疗策略[35]。

4 结 论

心力衰竭的主要病理生理改变为心脏的功能和结构改变。心脏的功能与结构改变的机制复杂，通过大量的研究发现，心力衰竭的过程中伴随着能量代谢的异常。研究发现TWEAK/Fn14通路与线粒体功能关系密切，其可介导能量代谢异常，加重心力衰竭的发病进程。虽然TWEAK/Fn14通路迄今为止主要被认为是一种“病理”因素，但很明显它有直接细胞效应，如诱导血管生成和促炎性细胞因子增殖。TWEAK/Fn14通路介导能量代谢异常，主要通过Fn14-TRAF2-NF-κB依赖性信号传导下调PGC-1α水平诱导心功能不全。并且PGC-1α水平的维持可防止TWEAK诱导的心脏功能障碍。因此，抑制TWEAK/Fn14活性具有治疗心力衰竭能量代谢异常的广泛潜力。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。