合理使用包含新技术的诊断流程提高耐药肺结核的发现水平

李仁忠

我国政府高度重视耐药结核病(指利福平耐药)防治工作，近年来出台的《“十三五”全国结核病防治规划》和《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》分别把耐药高危人群和病原学阳性肺结核患者的耐药筛查率作为重要指标，不断加强实验室能力建设，扩大耐药结核病筛查范围。目前，我国所有的省级及地市级结核病定点医疗机构/疾病预防控制机构均具备了传统(固体或液体)药物敏感性试验(简称“传统药敏试验”)能力和(或)分子生物学耐药检测能力[包括基因芯片、线性探针、熔解曲线、GeneXpertMTB/RIF(简称“Xpert”)等]，约50%的县(区)级结核病定点医疗机构配备了Xpert。通过“十三五”期间的努力，我国利福平耐药肺结核发现水平逐年提高；但与全球相比，仍处于较低水平。2019年我国利福平耐药肺结核发现率仅为28.7%(18 623/65 000)，低于全球44%[1]的平均水平。究其原因，从技术层面、政策保障层面，以及工作落实层面都存在许多问题。

第一，技术层面存在的问题。一是部分地区耐药结核病诊断主要依赖于痰涂片发现阳性肺结核患者后进行传统药敏试验。由于痰涂片对结核分枝杆菌检出的敏感度低(每毫升痰液中含5000～10 000条结核分枝杆菌才能被检出)[2]，导致许多耐药肺结核患者不能被发现或延误发现。二是部分地区先用痰涂片发现阳性肺结核患者后，再用分子生物学技术(Xpert等)进行耐药检测，没有充分发挥分子生物学技术检测结核分枝杆菌的优势(每毫升痰液中含50～150条结核分枝杆菌可被检出)[2]。三是部分实验室对一例患者同时使用多种耐药检测技术检测，加重了患者经济负担，造成许多患者拒绝检测。四是医护人员没有意识到痰检的重要性，没有耐心细致的现场指导患者正确留痰，患者留痰质量有待进一步加强。

第二，政策保障层面存在的问题。自2014年起国家重大公共卫生项目结核病控制项目和部分地方财政提供了耐药筛查和购置实验室新诊断技术设备的补助经费，对于经济欠发达的中西部地区,尚存在比较大的经费缺口。目前，我国县级结核病定点医疗机构分子生物学耐药检测技术推广应用不充分，另外许多分子生物学耐药检测技术没有纳入医疗保险报销范围内，多数结核病定点医疗机构分子生物学耐药检测费用(600～800元/次)基本上由患者自付，患者难以承担。

第三，工作落实层面存在的问题。国家重大公共卫生项目结核病控制项目提供的耐药筛查经费下发到地方后，虽然各地通过购买实验室诊断试剂或直接发放经费方式给予结核病定点医疗机构实验室检测补助，但许多地方没有很好地监督医疗机构对这部分试剂或检测补助经费的使用有效与否，没有进行质量控制，没有落实对患者耐药检测费用减免的政策。

针对以上问题，2018—2021年，中国疾病预防控制中心与国家卫生健康委国际交流与合作中心，以及强生、赛沛，在江西省赣州市的18个区县、陕西省榆林市的2个县和山西省临汾市的2个县开展了探索提高经济欠发达地区肺结核发现项目，将分子生物学技术(Xpert)和传统药敏试验结合，建立了肺结核和耐药肺结核诊断流程，并建立了相应的保障和工作机制，取得了较好的效果。笔者现将该项目建立的流程、保障机制、工作机制等介绍如下。

一、利福平耐药肺结核诊断流程及其制定依据

1.诊断流程：县级结核病定点医疗机构对就诊的肺结核可疑症状者进行胸部影像学和痰涂片检查(不能开展痰涂片检查的医疗机构只做胸部影像学检查)，对疑似肺结核患者留取合格痰标本进行Xpert检测。若患者利福平敏感，则可采用一线抗结核药物治疗。若患者利福平耐药，则需判断其是否为利福平耐药肺结核高危人群；如为高危人群，则诊断为利福平耐药；如非高危人群(初治肺结核患者)，则采集另一份痰标本，以同样技术重复检测，并以第二次利福平药敏检测结果为最终诊断结果。对于利福平耐药患者，送痰标本到地市级疾病预防控制中心/结核病定点医疗机构进行氟喹诺酮类药物等其他二线抗结核药物的传统药敏试验，以便制定精准的化疗方案。具体流程参见图1。

图1 GeneXpert MTB/RIF检测和传统药物敏感性试验结合的利福平耐药肺结核诊断流程

2.诊断流程制定的依据：(1)为什么对疑似肺结核患者采用分子生物学检测？因为对肺结核可疑症状者先用胸部影像学方法进行初筛，对筛出的疑似肺结核患者留痰进行Xpert检测，可快速、更多地发现病原学阳性肺结核和利福平耐药肺结核患者，符合成本效益[3-4]。(2)为什么以利福平耐药与否进行分类？因为80%以上利福平耐药肺结核患者同时耐异烟肼，即绝大多数为耐多药肺结核患者[5-6]。利福平耐药患者通常需要二线抗结核药物治疗，而利福平敏感患者主要使用一线抗结核药物治疗[7]。所以，以利福平耐药与否进行分类对于制定患者的化疗方案非常重要。(3)为什么对非高危人群利福平耐药肺结核患者必须进行第二次确认？因为阳性预测值(PPV)指筛查阳性者患病的概率，阳性预测值受所筛查人群该病患病率和筛查方法本身的特异度和敏感度影响。当特异度和敏感度不变时，患病率与阳性预测值呈正比。当患病率低(如我国新发肺结核患者利福平耐药率较低，为7.1%[1])时，阳性预测值低，容易出现错误诊断[8]。(4)为什么对利福平耐药肺结核患者进行氟喹诺酮类药物的药敏检测？因为利福平耐药患者中氟喹诺酮类药物耐药的比例较高(全球占20.1%[1]，我国占25%以上[9])。氟喹诺酮类药物是治疗利福平耐药肺结核的核心药物，对利福平耐药的患者，应通过分子生物学检测技术或传统药敏试验获得氟喹诺酮类等主要二线抗结核药物的药敏结果，以精准制定化疗方案。

二、合格痰标本的留取

对结核病定点医疗机构的临床医生和护士进行痰检重要性和正确留痰方法的系统培训，使其掌握留取合格痰标本的正确操作方法。门诊建立规范取痰的制度，临床医生对发现的每例疑似肺结核患者开具查验单，门诊护士要在现场耐心指导患者采用正确留痰方法留取合格痰标本。如果患者不能自主留痰，则护士应帮助患者采用辅助留痰方法，以留取合格痰标本。

三、保障机制

为了提高病原学阳性肺结核和耐药肺结核的发现，项目要求结核病定点医疗机构对发现的疑似肺结核患者开展免费的Xpert检测。项目前两年由项目经费提供Xpert检测试剂。为了保证项目结束后该项工作可持续，项目后一年Xpert检测试剂由国家重大公共卫生项目结核病控制项目和省级专项经费提供。项目期间，由项目补助医疗机构开展Xpert检测所需的水电费用和人力成本，开展1例Xpert检测给予50元人民币补助。如此，基本上保证了医疗机构对疑似肺结核患者开展免费Xpert检测工作。

四、工作机制

为了保证项目顺利开展，项目期间探索建立了多种工作机制。一是建立了地市级结核病定点医疗机构与县级结核病定点医疗机构合作机制，地市级结核病定点医疗机构及时将本单位Xpert检测结果发给患者所在区县的结核病定点医疗机构，做好患者信息登记工作。二是建立了县级综合医疗机构与县级结核病定点医疗机构的合作机制，县级结核病定点医疗机构定期到综合医疗机构收集疑似肺结核患者痰标本进行Xpert检测。三是发挥地市级疾病预防控制机构督导质控作用，地市级疾病预防控制机构每季度对结核病定点医疗机构免费开展的Xpert检测工作等进行督导检查，根据检查情况发放Xpert检测补助费用(即开展1例Xpert检测给与50元人民币补助)。四是发挥区域性结核病实验室的作用，对于结核病患者就诊少的县级定点医疗机构没有配备成本高的分子生物学检测技术，建立其与地市级结核病定点医疗机构的合作，将患者痰标本运送到地市结核病定点医疗机构，进行分子生物学耐药检测。基于以上工作机制，项目地区发现的疑似肺结核患者95%以上开展了Xpert检测，大大提高了病原学阳性肺结核和利福平耐药肺结核的发现水平。

《中国防痨杂志》本期重点号中，笔者组织刊发的论文分别从不同方面对“探索提高经济欠发达地区肺结核发现”项目的实施成效进行了总结。通过项目的规范实施，笔者认为：合理配置并使用包含分子生物学耐药检测技术的诊断流程，提高患者留痰质量，并建立相应的保障机制和工作机制，以对发现的疑似肺结核患者开展结核分枝杆菌及其耐药性检测，可以显著提高病原学阳性肺结核和耐药肺结核患者的发现水平，值得全面推广。