肾上腺结核致Addison病并发肾上腺危象一例

沈燕如 曹景新 李磊

Addison病(Addison’s disease，AD)是一种由肾上腺皮质功能障碍引起的全身性疾病。AD属于罕见病，欧洲地区患病率为14～22/10万，男女比例相同[1-2]。在欧洲，自身免疫紊乱是AD的主要病因，占所有患者的75%～90%，结核病占10%～15%，其他罕见病因只占5%[3-4]。在日本，AD患病率为0.5/10万，其中37%是由结核分枝杆菌感染引起的[5]。AD的特点是肾上腺受损，导致皮质醇、醛固酮和雄性激素分泌不足。典型的临床症状包括疲劳、体质量减轻、食欲减退、喜高钠饮食、恶心、呕吐、腹泻或反复腹痛，且大多数患者都有低血压和体位性眩晕。另外，几乎所有AD患者都会出现皮肤和(或)黏膜色素沉着，但色素沉着的程度各不相同[6]。AD治疗主要以类固醇激素替代治疗为主，AD和结核病的联合治疗存在挑战，因为利福平可加速类固醇激素的代谢，该作用会导致类固醇激素血药浓度不足。国内外鲜见结核病致AD治疗中类固醇激素剂量调整的研究。本研究报告1例由肾上腺结核引起的AD，并发肾上腺危象和活动性肺结核，通过对该病例的总结报道，为类固醇激素和抗结核药物相互作用造成的治疗困难提供参考。

临床资料

患者，女，38岁，藏族，因“反复恶心、呕吐、上腹痛20余天”，于2019年8月26日就诊于西藏大学附属阜康医院消化内科。患者25 d前无明显诱因反复出现恶心、呕吐、上腹绞痛，多于餐后立即出现，呕吐5～6次/d，呕吐物为胃内容物。近1年来有头晕、乏力、纳差症状，体质量下降6 kg。既往身体状况一般，无发热、盗汗、咳嗽、咳痰症状，否认结核病史及接触史。体格检查：体温35.6 ℃，脉搏104次/min，呼吸频率28次/min，血氧饱和度85%，血压82/48 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，随机血糖2.7 mmol/L(正常值范围2.8～11.1 mmol/L)，体毛稀疏，皮肤、嘴唇及口腔黏膜色素沉着。上腹部压痛，无反跳痛，肠鸣音降低(3次/min)。心脏、呼吸和神经系统检查未见异常。四肢冰冷，毛细血管充盈时间延长，双下肢轻度水肿。

患者入院后进行相关检查，血红蛋白114 g/L(正常值范围120～170 g/L)，红细胞形态正常，白细胞计数3.87×109/L(正常值范围4×109～10×109/L)，血红细胞沉降率38 mm/1 h(正常值范围0～20 mm/1 h)。电解质：钠120 mmol/L(正常值范围137～147 mmol/L)，钾4.8 mmol/L(正常值范围3.5～5.3 mmol/L)，钙1.21 mmol/L(正常值范围1.1～1.34 mmol/L)。血清肌酐30 μmol/L(正常值范围45～84 μmol/L)，尿素1.9 mmol/L(正常值范围1.7～8.3 mmol/L)，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.56(正常值范围0.8～1.2)。甲状腺功能三项、甲状旁腺激素和肝功能均无异常。动脉血气分析提示代谢性酸中毒，酸碱度7.31，二氧化碳分压22 mm Hg，氧分压151 mm Hg，全血剩余碱13.4 mmol/L，实测碳酸氢根11.1 mmol/L。心电图显示窦性心动过速。

根据病史、体格检查和辅助检查，考虑患者为肾上腺皮质功能减退症并发肾上腺危象，立即给予静脉滴注氢化可的松200 mg/d、等渗盐水和5%葡萄糖治疗。当天患者血压、血糖恢复正常，恶心、呕吐症状减轻。

积极治疗同时进一步完善检查明确病因，查清晨血清皮质醇0.52 μg/dl(正常值范围6.2～19.4 μg/dl)，促肾上腺皮质激素844 pg/ml(正常值范围0～46 pg/ml)。抗核抗体、类风湿因子、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV均为阴性。胸部CT扫描显示双肺有多发结节状、斑片状高密度影。腹部CT扫描显示双侧肾上腺肿大伴钙化，静脉注射造影剂后呈不规则强化，腹膜后可见多发肿大淋巴结(图1～6)。患者拒绝肾上腺穿刺活检。病因考虑为肺结核、肾上腺结核致AD，将患者转移至隔离室隔离治疗，并完善结核病原学相关检查。多次查痰涂片，至第4次痰涂片抗酸染色阳性，痰培养阴性，结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性(排除非结核分枝杆菌感染)。

图1～6 患者，女，38岁。图1～2 CT扫描显示双肺多发结节状、小斑片状高密度影；图3～5 双侧肾上腺可见不规则团块影，右侧大小约15 mm×36 mm，左侧大小约38 mm×21 mm，密度不均匀，内见结节状钙化影，动脉期双侧肾上腺病变呈条片状、分隔状强化；图6 腹膜后多发肿大淋巴结，静脉注射造影剂后可见明显强化

最终患者诊断为肾上腺结核并发AD，并发肾上腺危象和活动性肺结核，静脉滴注氢化可的松、等渗盐水等对症治疗3 d后患者恶心、呕吐、全身不适、低钠血症、低血压等症状明显改善。后被转移至传染病医院专科治疗，开始应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇抗结核方案。由于利福平和类固醇激素的相互作用，氢化可的松片的剂量增加到50 mg/d，分为早晚2次口服。经过2个月的治疗，患者上述症状得到缓解。外院CT扫描显示肺结节缩小，腹膜后淋巴结变小，双侧肾上腺缩小。患者继续服用抗结核药物10个月，期间氢化可的松片维持在50 mg/d。2020年9月复查肺结节消失，痰涂片阴转，停用抗结核药物，给予氢化可的松片20 mg/d长期替代治疗，随访至2021年7月，患者未再出现上述消化系统症状。

讨 论

目前，发达国家大约有75%～90%的AD是由自身免疫紊乱引起的[3-4]。发展中国家与此不同，AD主要病因是结核病[7]。结核分枝杆菌是通过血液传播到肾上腺，在尸检中发现6%的活动性肺结核患者并发肾上腺结核[8]。与结核病相关的AD主要发生于老年男性，首次感染多年后可能出现明显的临床表现，但高达12%的肾上腺结核患者为无症状感染[9]。对于患者，只有超过90%的肾上腺被破坏时，AD相关临床症状才会变得明显。与此同时，当AD发展出现临床表现时，大多数为非活动性肺结核。因此，类似本病例肾上腺结核并发AD及活动性肺结核相对较少见。大多数活动期或新获得性(<2年)肾上腺结核患者双侧肾上腺呈现增大、钙化和萎缩是慢性感染或非活动性肺结核的典型表现[6,10-11]。与结核相关的AD的诊断依据是既往结核病感染史和(或)胸部X线摄片出现典型结核征象，肾上腺肿大伴钙化，且有感染结核分枝杆菌的证据。西藏是结核病高发地区之一，本例患者虽否认结核病接触史，但是CT扫描可见双肺结节状、小斑片状高密度影，肾上腺肿大伴钙化，T-SPOT.TB阳性，痰涂片抗酸染色阳性，符合肺结核及肾上腺结核的诊断。

肾上腺危象指有低血压、严重乏力、晕厥、腹部症状(腹痛、恶心、呕吐)和实验室检测项目(低钠血症、高钾血症、低血糖、高钙血症)异常需要紧急治疗的情况。相关研究显示，AD患者发生肾上腺危象为每年5.2～8.3次/100例，肾上腺危象死亡率为每年0.5/100例[12-13]。肾上腺危象是AD急剧加重的可危及生命的表现，通常是未确诊AD的首发症状。肾上腺危象患者虽然存在全身不适，但因无特异性体征和症状，易被误诊、漏诊而导致延误治疗。对此，最重要的解决办法是对疑似肾上腺危象的患者及时检查并治疗[14]。对疑似肾上腺危象的患者，立即抽取血样进行血清皮质醇和促肾上腺皮质激素检测，同时开始进行相应的紧急治疗，一旦治疗有效，也可以反馈确认肾上腺危象的诊断。本例患者主诉为恶心、呕吐及腹痛，伴有纳差、乏力，入院查体显示皮肤、嘴唇及口腔黏膜色素沉着，低血压，低血糖，检验项目提示重度低钠血症，血清皮质醇明显下降，促肾上腺皮质激素明显升高，符合AD伴肾上腺危象诊断。

欧洲内分泌学会发布的《原发性肾上腺功能不全的诊断和治疗临床实践指南》(以下简称“欧洲指南”)[13]提出，肾上腺危象的紧急治疗包括立即静脉注射氢化可的松100 mg，或肌内注射氢化可的松100 mg等。随后，每24 h静脉注射200 mg氢化可的松，或每6 h静脉/肌内注射50 mg氢化可的松。同时，应用等渗盐水开始补液，在第1小时内快速静脉输注1L等渗盐水或5%葡萄糖，后续根据患者需要可持续静脉输注等渗盐水(一般在24 h内输注4～6 L)。如果患者出现低血糖，还需要进行静脉输注葡萄糖等。另外，治疗期间应密切监测患者的生命体征，定期复查电解质，若患者症状减轻并稳定，氢化可的松可以在24～72 h内逐渐减少剂量[15]。欧洲指南建议，AD患者可口服氢化可的松15～25 mg/d，或醋酸可的松20～35 mg/d替代治疗[13]。与此同时，药物剂量可以分3次口服，最高剂量在早上醒来时服用，4～6 h后服用较小剂量，在17:00左右服用更小剂量，3种剂量的制定由主治医师参考患者血清皮质醇波动情况给予个体化调整。此外，建议进行临床评估(包括体质量、体位血压、能量水平和糖皮质激素过量的明显迹象)以监测糖皮质激素替代治疗。

AD和结核病的联合治疗存在挑战，因为利福平是细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)系统的强诱导剂，并且参与肾上腺皮质激素的新陈代谢。利福平通过在基因表达水平诱导CYP3A4缩短类固醇激素的半衰期，从而起到加速类固醇激素的代谢作用。这种相互作用会导致氢化可的松血药浓度不足，甚至出现肾上腺危象。国内外均有文献报道利福平导致结核病患者发生肾上腺功能不全的情况[16-17]。日本内分泌学会发布的《肾上腺功能不全(包括肾上腺危象)的诊断和治疗临床实践指南》建议氢化可的松的剂量应该是原来的2～3倍，但无具体的用药建议[18]。本例患者在抗结核治疗开始时，将患者氢化可的松的口服剂量增加了一倍，患者全身症状逐渐缓解，未出现肾上腺功能不全的表现。患者抗结核治疗疗程结束后，氢化可的松调整至常规剂量口服替代治疗，病情稳定。

综上所述，AD典型症状为疲劳、体质量减轻、食欲减退、喜高钠饮食、恶心、呕吐、腹泻或反复腹痛，且多伴有低血压，绝大多数患者有皮肤和(或)黏膜色素沉着。但由于上述症状为非特异性，故AD易被漏诊、误诊。另外，鉴于肾上腺危象可能是AD的首发症状，需引起临床医师的警惕并尽早给予类固醇激素替代治疗。同时，AD和结核病的联合治疗存在挑战，利福平会加速氢化可的松的代谢，故建议在抗结核治疗时，应适当增加氢化可的松的剂量。另外，非AD患者在进行抗结核治疗时亦需注意监测皮质醇水平，警惕出现肾上腺功能不全。