结核病患者接种新型冠状病毒疫苗的专家建议

中华医学会结核病学分会

新型冠状病毒肺炎(简称“新冠肺炎”)已在全球范围内流行，并且诸如阿尔法(Alpha)、贝塔(Beta)、德尔塔(Delta)等各种病毒变异株不断涌现，使得疫情防控形势极其严峻。目前，尚无针对新冠肺炎的有效治疗药物，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)大力推广新型冠状病毒疫苗(简称“新冠病毒疫苗”)接种，以期控制疫情的进展。截至2021年9月3日，中国累计报告接种新冠病毒疫苗将近21亿剂次。随着疫情形势持续严峻，为了增强免疫效果，对重点人群接种第三针灭活新冠病毒疫苗的工作也在各地陆续提上日程。接种至今，新冠病毒疫苗表现的安全性及有效性良好。慢性肝病、结核病、风湿免疫病患者，以及HIV感染者等免疫受损人群，是病毒感染和疾病重症化的高危人群，此类人群应优先考虑接种疫苗。我国《新冠病毒疫苗接种技术指南(第一版)》[1]为免疫受损人群的疫苗接种提供了指导性意见，其建议免疫功能受损人群优先接种两针或三针的疫苗。但目前针对这些特殊人群的免疫系统应答特点仍缺乏全面了解，也缺乏大规模高质量循证医学证据来指导这些人群接种新冠病毒疫苗。中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组针对HIV感染者的新冠病毒疫苗接种提出了建议[2]。中华医学会感染病学分会和 中华医学会风湿病学分会也发表了《特殊人群(慢性肝病、结核病和风湿免疫病患者)新型冠状病毒疫苗接种专家建议》[3]。但目前暂无针对结核病患者接种新冠病毒疫苗的足够多的高质量循证医学证据。为此，中华医学会结核病学分会基于WHO有关建议，以及我国相关技术指南，结合结核病患者实际情况，提出针对这一特殊人群疫苗接种的专家建议。今后，本建议将根据新的临床证据进行相应的调整和修订。

一、 新冠肺炎疫情对结核病流行的影响

与新冠肺炎同为呼吸道传染病的肺结核，疫情仍十分严峻。2020年，全球新增结核病患者高达987万例，结核病发病率为127/10万。中国是结核病高负担国家之一，患病例数居世界第二位[4]。一项基于国家结核病监测系统和对全国294个县区的调研问卷分析显示，新冠肺炎疫情会削弱结核病发现及临床诊疗能力，27%的结核病患者因交通限制或担心被传染而延迟或中断随访检查，15%的县(区)暂时关闭结核病门诊，8%的县区发生抗结核药物短缺。新冠肺炎疫情初期结核病报告发病例数急剧下降，且耗时长达10周才恢复至既往水平。新冠肺炎的大流行有可能逆转最近在减轻全球结核病负担方面取得的进步[5]。另一项研究根据模型估算结果发现，如果卫生服务受到干扰，发现和治疗的结核病患者例数在3个月内会下降25%～50%，则全球结核病死亡例数就可能增加约20万～40万。在印度、印度尼西亚、菲律宾和南非这4个结核病患者例数占全球44%的国家中，报告的结核病确诊例数在2020年1—6月间出现大幅下降，其中，印度、印度尼西亚和菲律宾的下降幅度达到25%～30%。此外，新冠肺炎大流行可能促使全球在2020—2025年新增630万例新发结核病患者[6]。我国研究也发现，在新冠肺炎疫情期间，结核病发现率明显下降，比韩国、日本和中国台湾地区报告的下降幅度更大[7]。新冠肺炎疫情导致了肺结核患者发现水平下降、传播风险增加，结核分枝杆菌潜伏感染进展为活动性结核病的比例增高。此外，居家隔离在减少社区结核病传播的同时，增加了家庭成员间的传播，对肺结核患者的治疗和督导管理带来了不利影响。总之，新冠肺炎的流行将严重影响我国结核病防控进程[8]。

虽然结核病为细菌感染，新冠肺炎为病毒感染，但二者都是呼吸道传染性疾病，主要经呼吸道飞沫和密切接触传播[9]。新冠肺炎患者的发现目前在我国以主动筛查为主。而结核病患者的发现以被动就医为主，主动筛查力度远不如新冠肺炎。研究估算，我国新冠肺炎疫情初期基本再生数值(R0)在2～3.5之间，通过严格防控措施，目前我国新冠肺炎R0小于1[10]，而一个未经治疗的排菌肺结核患者1年可传染15～20名健康人，所以，肺结核的高传染性不容小觑。

结核病患者常见临床症状包括发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、乏力等，与新冠肺炎临床表现类似；肺结核患者胸部CT影像学表现多样，有时不典型，亦需与新冠肺炎进行仔细鉴别[11-12]。另外，结核病与新冠肺炎共病患者日渐增多。研究表明，活动性结核病患者或者结核分枝杆菌潜伏感染者，感染新冠病毒后病情更严重，死亡率更高[13]。因此，对于结核病患者应加强感染控制及免疫预防措施，防止双重感染。

二、 新冠病毒疫苗类型及保护效力

目前，新冠病毒疫苗种类主要有以下4种：(1)灭活或减毒疫苗：使用已灭活或弱化的病毒，不会导致疾病，但仍能引发针对新冠病毒的免疫反应。(2)重组蛋白疫苗：使用模拟新冠病毒的无害蛋白质片段或蛋白质外壳，安全引发针对病毒的免疫反应。(3)病毒载体疫苗：使用不会致病的安全病毒，将其作为产生冠状病毒蛋白的平台，以引发针对新冠病毒的免疫反应。(4)RNA和DNA疫苗：是一种使用经过基因工程改造的RNA或DNA生成蛋白质的前沿方法，利用此种蛋白质安全引发针对新冠病毒的免疫反应。

我国已有五款新冠病毒疫苗获批使用。按技术路线划分，五款疫苗分为三类：灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组亚单位疫苗；目前我国暂无RNA及DNA疫苗。现有三类疫苗之间最大的区别就是重组新冠病毒疫苗需要打三针，灭活疫苗需打两针，腺病毒载体疫苗只需要打一针。以上三类疫苗在安全性和有效性方面并无很大区别，所有疫苗安全性良好，入组受试者观察到的不良反应为轻度或中度注射部位疼痛、瘙痒、红肿等，无疫苗相关的严重不良事件发生。在有效性方面，上述三类疫苗针对新冠肺炎的保护效力为65.28%～91.25%[14-18]。所有疫苗数据结果均达到WHO相关技术标准及国家药品监督管理局印发的《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则(试行)》中相关标准要求。

三、 结核病患者新冠病毒疫苗接种建议

由于结核病患者合并新冠病毒感染有更高的重症化风险[19]，WHO推荐结核病患者应对新冠病毒肺炎采用积极的预防措施，包括及时接种新冠病毒疫苗等主动防护策略，同时，继续进行抗结核治疗。依据以上原则，结合专家意见，建议如下：

1.接种原则：(1)结核病患者在合适时机应积极进行疫苗接种，主动预防新冠肺炎。(2)重症或有其他并发症的结核病患者的疫苗接种应经过结核科及相关专科医师评估后进行。

2.适应证：(1)活动性结核病患者，已完成抗结核强化期治疗，病情平稳时可接种；结核分枝杆菌潜伏感染者、已治愈的结核病患者，如无其他禁忌证，均建议接种。(2)活动性结核病同时合并其他慢性疾病(免疫缺陷病、慢性肝病、慢性肾病、风湿免疫病、糖尿病、肿瘤等)的患者，建议在相关专科治疗评估病情平稳时或经相应专科评价后再行接种；结核病合并以上病情稳定期的慢性疾病患者，如无其他禁忌证，建议接种新冠病毒疫苗。(3)为减少结核病患者感染新冠肺炎的风险，诊治和护理结核病患者的医疗卫生人员、家庭成员和其他密切接触者，如无禁忌证，均应接种新冠病毒疫苗。

3.禁忌证[1]：主要参考我国《新冠病毒疫苗接种技术指南(第一版)》制定，具体如下：(1)对疫苗的活性成分、任何一种非活性成分、生产工艺中使用的物质过敏者，或以前接种同类疫苗时出现过敏者。(2)既往发生过疫苗严重过敏反应者，如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等。(3)患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者(如横贯性脊髓炎、格林巴利综合征、脱髓鞘疾病等)。(4)有咯血、高热、呼吸衰竭、神志不清等症状的重症结核病患者。(5)正在发热者、患急性疾病者、处于慢性疾病的急性发作期者、未控制的严重慢性病患者。(6)妊娠期妇女。目前，我国多地已经放开了3～11岁儿童接种新冠病毒疫苗，儿童结核病患者接种适应证与禁忌证与成人相同。

4.结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)与新冠病毒疫苗接种：(1)TST与新冠灭活疫苗和重组新冠病毒疫苗(CHO细胞)接种同时实施，不会对疫苗免疫应答、安全性及TST结果产生影响。(2)建议TST与新冠灭活疫苗、重组新冠病毒疫苗(CHO细胞)接种间隔7 d，与重组新冠病毒疫苗(5型腺病毒载体)接种间隔4周。(3)TST结果如呈强阳性，需要先进一步确定感染状态后，再根据《新冠病毒疫苗接种技术指南(第一版)》的要求，确定后续的疫苗接种。

5.注意事项：(1)疫苗接种后仍需采取包括佩戴口罩、注意手部卫生和保持社交距离等个人防护措施。(2)疫苗接种后应继续维持原抗结核治疗方案及定期评估。

综上，新冠病毒已经席卷了全球，且变异株不断涌现，虽然目前没有有效的抗病毒药物，但新冠病毒疫苗的大力推广可有效预防新冠肺炎，降低发病率。对于免疫功能受损的结核病患者，新冠病毒疫苗可诱导中和抗体，加强细胞免疫，建议已完成抗结核强化期疗程、病情稳定的活动性结核病患者、结核分枝杆菌潜伏感染者、陈旧性结核病患者，以及结核病密切接触者，在排除禁忌证后，积极进行新冠病毒疫苗接种。

执笔者卢水华 夏露

专家组成员(排名不分先后)毕利军(中国科学院生物物理研究所)；陈效友(首都医科大学附属北京地坛医院)；邓爱花(江西省胸科医院)；杜娟(贵州医科大学附属医院)；高飞(内蒙古第四医院)；郭述良(重庆医科大学附属第一医院)；金锋(山东省公共卫生临床中心)；李亮、杜建、唐神结、高孟秋、刘宇红(首都医科大学附属北京胸科医院)；谭耀驹(广州市胸科医院)；刘锦程(陕西省结核病防治院)；刘玉琴(黑龙江省传染病防治院)；刘新(河南省胸科医院)；卢水华(深圳市第三人民医院/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心)；夏露(上海市公共卫生临床中心)；彭鹏(武汉市结核病防治所)；沙巍、张雷(同济大学附属上海市肺科医院)；沈军(天津市海河医院)；吴妹英(苏州市第五人民医院)；吴桂辉(成都市公共卫生临床医疗中心)；吴树才(河北省胸科医院)；吴于青(江西省胸科医院)；王利花(太原市第四人民医院)；徐金田(杭州师范大学附属医院)；徐凯进(浙江大学医学院附属第一医院)；严晓峰(重庆市公共卫生医疗救助中心)；于景来(吉林省结核病医院)；张尊敬(浙江中医药大学附属丽水中医院)；周琳(广东省结核病控制中心)