睡眠紊乱、消退记忆与创伤后应激障碍的相关性研究进展

付娟

(滨州学院生物与环境工程学院，滨州，256603)

创伤后应激障碍(Post-traumatic Stress Disorder，PTSD)是指个体由于经历某些对生命安全造成威胁的事件或其他因素导致的严重的心理创伤，并且症状长期持续的一种精神障碍疾病[1]，临床上表现为闯入性反复重现创伤经历、逃避创伤事件和警觉性提高这3种主要症状。PTSD严重影响着人们的生命质量，其发病率已呈现出上升趋势，成为一个不容忽视的公共卫生问题。健康的睡眠与正常的情绪调节有关，而睡眠障碍则与应激、焦虑相关情绪障碍密不可分[2]。研究表明，无论创伤前或创伤后的睡眠障碍，都是PTSD、焦虑、抑郁等情绪紊乱的危险因素[3]。

近年来，有关消退记忆的研究受到越来越多的关注，基于消退原理的暴露疗法(Exposure Therapy，ET)已成为研究和治疗人类焦虑性疾病(如PTSD)的一种重要的前临床模型,而睡眠障碍也是消退记忆无法巩固的一个重要因素[4],现对睡眠、消退记忆与创伤后应激障碍之间关系的研究进行综述。

1 分类综述

1.1 睡眠障碍与情绪障碍的相关性 越来越多的证据表明，睡眠障碍与情绪障碍是相互影响的。流行病学研究发现，创伤暴露之前或创伤暴露后短时间内出现的睡眠障碍是导致PTSD、焦虑等不良情绪障碍的危险因素[3]。失眠已被证明会增加抑郁症的患病概率，且睡眠障碍会削弱抑郁症的治疗效果，增加复发风险[5]。相反，在应激或创伤后，以及在情绪障碍治疗过程中改善睡眠，都可使治疗效果增强[3]。基于以上实验结果，人们普遍认为睡眠障碍在PTSD的发生过程中是重要的病因，而不仅仅是症状。

1.2 条件化恐惧与恐惧消退 条件化恐惧(Conditioned Fear)是模拟PTSD的典型动物模型，主要研究恐惧记忆的获得、存储、提取和消退等过程[6]。该模型以经典的巴普洛夫条件反射为基础，即一个中性刺激(如声音或灯光)与一个伤害性刺激(非条件化刺激，Unconditioned Stimulus，US)，如电击，重复配对呈现后,中性刺激将转变为条件化刺激(Conditioned Stimulus，CS)进而能够单独引起机体的恐惧反应[条件化反应(Conditioned Response，CR)，即建立了CS-US联合]，包括防御反应以及相应的自主神经功能与内分泌活动的改变。条件化恐惧建立之后，如果仅CS重复呈现而不呈现US,则CS引起机体条件化恐惧反应的能力将逐渐减弱乃至丧失，该过程即为恐惧消退。恐惧消退并非擦除了CS-US联合，而是建立一种新的联合CS-no US，代表了一种新的记忆，即消退记忆，它与恐惧记忆同时存在，竞争出现。神经影像学研究显示，与条件化恐惧相关的脑区主要包括杏仁核、背侧扣带回，而与恐惧消退相关的脑区主要包括海马和腹内侧前额叶皮层[5]。

恐惧消退除了作为暴露疗法的神经基础应用于临床上焦虑性疾病(如PTSD)的治疗外，也发生在日常生活中，比如，经历过心理创伤但没有经过任何治疗的个体，可以通过与创伤线索的自发相遇获得消退，而这些消退记忆反过来又阻止了创伤记忆的发生。健康的睡眠对于临床上诱导的消退记忆以及自然获取的消退记忆都是非常重要的。

1.3 睡眠依赖性的记忆巩固 消退记忆需要被编码、巩固，然后读取以对抗条件化恐惧。睡眠已被广泛证明在记忆巩固阶段发挥作用，包括陈述性记忆和程序性记忆。快速眼动(Rapid Eye Movement，REM)睡眠与情绪记忆的巩固有关，而且REM睡眠是参与情绪调节的关键睡眠阶段[7]。值得注意的是，皮层和皮层下的前中线区域在REM睡眠期间被选择性激活，而在非REM睡眠期间处于相对失活状态，并且这个区域包含了恐惧表达和消退记忆的神经网络。睡眠影响记忆巩固已被很多研究证实，学习后的睡眠可以促进突触整合、第二信使、基因转录和蛋白质合成,并且记忆巩固需要特定的睡眠关键期[8-9]。

1.4 恐惧消退与焦虑障碍 消退记忆在编码、巩固、读取等任何一个环节受损都会促使个体表现出焦虑样情绪障碍。这样的结果提示，情感记忆系统紊乱可能是PTSD的主要病因。也有研究表明，面对新的条件化恐惧，PTSD患者获得恐惧的程度更大，并且消退获得能力受损[10]。对恐惧的提取程度可能预示了PTSD后期的发展。因此，获得消退的能力减弱，可能是由于某种程度上增强了获得条件化恐惧的能力，而这也表现在PTSD患者的高唤醒症状中。有趣的是，这种过度唤醒也会产生睡眠障碍，从而进一步扰乱睡眠依赖的记忆过程。

目前治疗焦虑样情绪障碍的金标准包括基于消退原理的暴露疗法，在治疗过程中，给患者充分暴露体现恐惧刺激的图像、视频或虚拟现实，患者在此过程中经历和忍受焦虑，并形成一个新的抑制性记忆，来对抗后续的恐惧反应。在PTSD、强迫症和恐惧症中，当患者症状与特定刺激相关时，暴露疗法效果会更显著[11]。

1.5 PTSD消退障碍的脑基础 PTSD患者边缘区的结构异常与消退记忆相关，包括前扣带回、杏仁核和海马。在恐惧条件化和消退实验中，这些区域伴随着恐惧表达区域的高强度激活(杏仁核和背侧扣带回)和消退区域(海马和腹内侧前额叶)的较小激活[12]。与对照组比较，PTSD患者在消退学习中表现出更大的杏仁核激活，并且在消退读取期间，腹内侧前额叶和海马的激活较小[13]。这说明在PTSD中，恐惧表达的过度激活和消退区域的低活化状态同时存在。

很重要的一点是，在REM睡眠期间被选择性激活的区域包含了PTSD患者结构功能异常的结构。例如，“前边缘系统REM睡眠激活区”包括杏仁核，扣带回和岛叶皮层，与恐惧表达网络有关，该区域也包含了与消退记忆网络相关的腹内侧前额叶和海马[14]。如前所述，在PTSD中，这些与恐惧表达相关的结构是过度活跃的，而与消退相关的结构处于低活性状态[13]。

1.6 睡眠与PTSD 睡眠障碍是焦虑症和创伤后应激障碍DSM-5的诊断标准。由于在PTSD中，睡眠和消退记忆功能都有所减弱，他们之间的相互作用可能体现了导致PTSD发展和持久的一种机制。因为暴露疗法依赖于消退记忆的形成和强化，健康睡眠对于记忆的增强功能可能在患者恢复过程中发挥作用。

PTSD患者的睡眠质量普遍下降[15]。睡眠中断和重复噩梦符合创伤后应激障碍DSM-5标准，分别是“觉醒和反应性的改变”及“入侵”症状。例如，针对PTSD症状的一份自我报告显示，睡眠问题比年龄、性别、精神疾病、外伤类型等更突出。持久性创伤相关的梦魇具有复制性，这也是创伤后应激障碍的普遍症状。

多导睡眠图研究显示，PTSD患者的EEG频谱功率在Delta频率上显著降低。这些异常与PTSD潜在的高唤醒是一致的，它减轻睡眠，阻止更有恢复功能的深度睡眠阶段，并且改变了REM睡眠的生理功能[16]。因此，客观和主观的睡眠障碍都是PTSD的核心特征。

1.7 睡眠异常预示PTSD 不管创伤前还是创伤后的睡眠异常，都预测了创伤后应激障碍的发展。Mellman等[17]研究发现，主观性失眠、恶梦和REM睡眠异常，预示了PTSD的后期发展。这样的睡眠中断会妨碍创伤后正常的情感记忆的处理，包括与创伤相关的恐惧消退记忆的巩固。

需要注意的是，只有少数经历过创伤性事件的个体发展为PTSD。例如，99个不同灾害的研究中，首次评估PTSD的患病率平均为27%[18]。这提示除了创伤暴露本身或创伤急性反应是PTSD的发展因素，睡眠对情绪的调节功能可能在其中发挥重要作用。

1.8 睡眠与PTSD的消退 睡眠剥夺降低了腹内侧前额叶-杏仁核之间的功能连接，提示创伤引起的睡眠缺乏可能是通过干扰腹内侧前额叶-杏仁核通路来损害消退记忆的巩固。动物研究表明，在最初的紧张经历之后，压力相关线索会继续干扰REM睡眠[19]。这也提示，人类REM睡眠改变可能在PTSD的发展和延续中起作用。

1.9 睡眠与暴露疗法 消退记忆的保持是PTSD心理治疗的关键因素[20]。睡眠障碍加剧或延续PTSD的一种机制是导致消退记忆不能持续和泛化，消退记忆的泛化对暴露治疗效果有很大影响。例如，当患者离开治疗环境中再次遇到恐惧刺激时，会引发恐惧的返回。这种“恐惧返回”现象可以理解为恐惧消退泛化的失败，即没有实现从治疗室到现实生活中的转换[21]。

优化消退泛化的临床策略就是在不同的情境中给患者暴露恐惧刺激。一种用于增强暴露疗法的药理学方法，是使用NMDA受体部分激动剂——D-环丝氨酸，促进NMDA依赖的消退记忆的巩固[22]。因为睡眠(尤其是REM睡眠)对NMDA依赖的长时程增强是非常重要的，所以睡眠本身或有助于加强和泛化消退记忆[12]。

2 讨论

消退记忆的巩固受损可能并不是睡眠障碍导致PTSD的唯一相关因素。睡眠障碍可能导致疲劳、情绪失调、心理损害等，所有这些都会降低心理弹性，加剧症状。此外，创伤后的睡眠障碍本身也不足以产生PTSD病症，神经内分泌异常，神经认知改变，以及心理社会性应激源和遗传体质都可能参与了PTSD发生的过程。

睡眠和REM睡眠的破坏作用，其中巴甫洛夫线索性和情境性恐惧条件化是典型的例子[20]。相反，发生在主动回避学习范式中的可逃避的电击，可引起反弹，导致睡眠总和及REM睡眠时间增加。所以应激源的各个方面，如可控性、可预测性，甚至特定的应激形式(例如，束缚与足底电击)可能对睡眠和睡眠依赖的记忆过程产生不同的，甚至相反的影响[19]。

因此，尽管有很多实验证据支持从创伤应激到睡眠障碍以及由此导致的消退记忆减弱这一假设，但目前的知识现状不能将PTSD的发展全部或部分归因于睡眠依赖的消退障碍，也不可能仅仅归因于睡眠障碍。然而，在睡眠介导的PTSD唤醒症状源中，消退记忆的持续和泛化受损仍然是非常适合将来研究的假设机制。