女性心血管疾病相关危险因素的研究进展

王彦霞，韩 雪 综述 金立军 审校

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍然是全世界女性死亡的主要原因。虽然对CVD的总体处理在性别上是相似的，但在病理生理学上仍存在性别差异。解剖特点：女性血管管径、左心室比男性小，却有比男性有更大的收缩功能和更小的舒张顺应性。激素差异：雌激素主要影响女性，而睾酮主要影响男性。心血管功能：与男性相比，女性的交感神经活动较弱，副交感神经活动较强。国内一些调查数据显示，女性卒中的发生率较男性低[1]。在应激状态时，女性表现为心率加快，心脏输出量增加，而男性则表现为血压升高。有研究表明，与男性相比，急性心肌梗死女性患者6个月的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)发生率显著高于男性，总病死率也明显高于男性[2]。因此，预防女性心血管疾病应首先认识到这一问题。虽然男性和女性的一般CVD危险因素相似，但女性存在特有的情况。为此，笔者就女性心血管疾病的一些重要危险因素进行综述。

1 传统风险因素

1.1 年龄 年龄是导致心血管疾病最重要的危险因素之一。雌激素有助于调节脂质代谢，抑制血小板聚集，保护血管内皮细胞，抑制炎性细胞释放炎性因子，从而减少动脉粥样硬化的发生，在保护心血管疾病中发挥重要作用。绝经后女性冠状动脉病变复杂，病变范围广，严重程度高[3]。雌激素对绝经前女性的心脏保护作用导致女性冠心病的发病延迟8～10年。随着年龄的增长，绝经期的到来，冠心病的发病率明显升高。55岁以后，患冠心病的风险在男性和女性中都有相似的增长[4]。

1.2 吸烟与被动吸烟 尽管女性吸烟者的比例低于男性，但一项包括过去50年的前瞻性队列研究的荟萃分析显示，女性吸烟者患冠心病及脑卒中的风险通常高于男性[5]。一项关于量化吸烟、戒烟与外周动脉疾病(peripheral artery disease，PAD)、冠心病和脑卒中发生率的研究结果显示，所有吸烟措施均与3种主要动脉粥样硬化疾病显著相关，对发生PAD的影响最大。对于外周动脉疾病，吸烟的风险持续30年，对于冠心病持续20年。研究结果进一步强调了预防吸烟和早期戒烟的重要性[6]。有研究发现，吸烟对绝经前女性雌激素代谢有不利影响，不吸烟组E2和FSH水平显著高于吸烟组[7]。Ruan和Mueck[8]发现，烟龄和吸烟量对内源性和外源性E2水平均有显著影响，可能导致该激素减少或失活。一项研究纳入2 863例年龄<60岁女性ACS患者，吸烟组45岁以下发病比例更高，具有冠状动脉多支血管病变、冠状动脉单支血管重度狭窄和多支血管重度狭窄的比例均高于不吸烟组[9]。吸烟和被动吸烟都会对健康造成严重危害。在欧洲，被动吸烟也被报道为冠心病的一个重要危险因素。家庭区域、公共空间和工作场所是女性接触香烟烟雾的主要途径。烟草烟雾中含有多种有害物质，如尼古丁、焦油、一氧化碳等致癌物，可损害血管内皮细胞的功能，产生炎性反应，影响脂类代谢，引起血管内壁的胆碱沉积，加重冠状动脉粥样硬化。在急性冠状动脉事件中，吸烟通过降低一氧化氮水平、导致血管运动功能障碍和增加氧化应激，在血栓的形成中起主要作用[10]。戒烟可以延长寿命，降低冠心病的风险。在中国，女性被动吸烟的问题已经很严重了。预防、早期发现和治疗是降低女性冠心病死亡风险的重要手段。

1.3 肥胖 德国健康研究发现，肥胖和缺乏锻炼是导致女性冠心病发病的独立因素。肥胖对绝经后女性冠心病进展的影响似乎更大，腹部周围脂肪的重新分布，代谢综合征的发病率增高[11]。人体内脂肪组织的分布在男女之间有很大差异。全身性和中央型肥胖增加了心肌梗死的风险，而腰围和腰围比值的增加使女性心肌梗死的风险进一步增加[12]。女性的腰臀比与身体质量指数(BMI)密切相关。久坐不动的人比运动的人腰围更大，腹部肥胖的人患冠心病的风险显著增加。曾有报道，虽然绝经前和绝经后女性的平均体重指数(BMI)值相似，但绝经后女性的腰围更大。一项纵向对照研究表明，绝经后女性患腹部肥胖的风险明显高于绝经前女性(2.88倍)[13]。肥胖与血脂异常、糖尿病和高血压等其它危险因素有关。

1.4 脂质代谢异常 高密度脂蛋白升高是女性冠心病的独立保护因素，而低密度脂蛋白升高和血清总胆固醇水平是女性冠心病的独立危险因素。这些项目可以作为女性心血管疾病的重要预测指标。在女性生育期间，总雌激素的平均水平为100～250 pg/ml。然而，绝经后，循环中的E2浓度下降至10 pg/ml[14]。雌激素，尤其是E2，在心血管系统中发挥保护作用，主要是在卵巢中通过低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为底物的过程产生。然而，循环型LDL-C在绝经期不能合成雌激素，从而导致雌激素产量下降。因此，绝经与血液LDL-C水平升高和CVD风险升高有关[15]。已有研究表明，内源性性激素可影响绝经前和绝经后妇女的血脂水平，因为雌激素和雄激素受体均在内脏和皮下脂肪细胞中表达。因此，内源性性激素水平的改变可能影响中年妇女脂肪组织的脂质代谢[16]。

1.5 高血压与高同型半胱氨酸血症 血压随着年龄和月经周期的变化而变化。绝经前和围绝经期血压可能随身体状况而波动。绝经前女性内源性雌激素可以维持血管舒张，有助于血压控制。高血压的患病率随着年龄的增长而逐渐增高，绝经后女性的患病率也逐渐增高。雌激素水平会影响女性的血压变化，从而增加高血压女性患冠心病的风险。老年女性患高血压的风险高于老年男性。一项队列研究表明，高血压患者中，女性比男性更容易导致心肌梗死[17]。高同型半胱氨酸(Hcy)水平在中国高血压患者中很常见。心血管疾病与高同型半胱氨酸血症有关，高Hcy水平表明心血管疾病的风险增加。过量的Hcy可抑制内皮细胞增殖，增加血小板活性，促进血小板粘附和聚集，从而增加血栓的形成，抑制胆固醇代谢，导致动脉粥样硬化。补充叶酸可有效预防Hcy血症患者心脑血管事件的发生；它可以降低血压和总Hcy水平，防止卒中和心血管疾病。

1.6 糖尿病 糖尿病是一种代谢性疾病，以高血糖为主要标志，是心血管疾病的独立危险因素。成人糖尿病患者因心脏病相关原因导致的死亡率高于非糖尿病患者。大量证据支持糖尿病和糖化血红蛋白(HbA1c)与不良CV结局的相关性[18]。老年女性有糖代谢异常，可引起心肌微血管疾病，加重心肌负荷，导致心肌损害。Appiah等[19]研究了双侧输卵管卵巢切除术(bilateral salpingo-oophorectomy，BSO)的病史与女性2型糖尿病高风险心血管疾病之间的关系，研究发现，BSO并没有减少心血管疾病的发生，这表明雄激素的过度分泌并不是导致女性2型糖尿病患者心血管疾病高风险的原因。Selvinetal等[20]认为女性的糖尿病前期和糖尿病与冠心病独立相关，高敏感性肌钙蛋白(hs-cTnT)可用于预测未来的病死率和心血管事件。

2 非传统风险因素

2.1 妊娠高血压 妊娠是心脏代谢的压力源，可能揭示潜在的血管和代谢异常。高血压影响约10%的妊娠，是孕产妇和胎儿发病率和死亡率的主要原因之一[21]。妊娠高血压和妊娠糖尿病已被认为与今后罹患高血压和心血管疾病的风险增加有关[22, 23]。妊娠期高血压病患者CVD风险增加的机制尚不清楚，一些研究表明，先兆子痫患者超声心动图显示心功能障碍、心室肥厚、局部心肌缺血和纤维化[24]。先兆子痫和心血管疾病也有相似的危险因素，包括肥胖、胰岛素抵抗和肾脏疾病。荟萃分析显示，先兆子痫增高了缺血性心脏病的相对发病率，并且可能与女性心血管疾病独立相关[25]。

2.2 妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 妊娠糖尿病(GDM)是指妊娠晚期新发的糖耐量受损。妊娠期糖尿病对心血管代谢有不利影响，会增加动脉粥样硬化的长期风险。正常的葡萄糖代谢通常在生产后恢复。然而，尽管葡萄糖代谢恢复正常，有GDM病史的女性也是CVD的高危人群[23]。

2.3 自身免疫性疾病 系统性自身免疫性疾病，已被证明与心血管疾病有关，女性往往比男性更容易受到影响。据报道，类风湿关节炎患者患心血管疾病的风险比一般人群高1.5倍[26]。在病例对照研究中，系统性红斑狼疮据报道会使一般人群心肌梗死的风险增加9～50倍[27]。有学者推测，这些炎性疾病会影响微血管系统，也会导致斑块不稳定，这两种情况都会增加急性CV事件的风险[28]。

2.4 抑郁症 抑郁症被认为是心脏病的前兆。根据NHANESI的研究，与没有抑郁症的女性相比，有抑郁症的女性患冠心病的相对风险更高[29]。抑郁还与其他心血管危险因素有关，如吸烟和缺乏体育活动。女性患抑郁症的比例大约是男性的两倍[30]。有研究表明，抑郁症与女性心肌梗死明显相关，是早发心肌梗死的强预测因子[31]。

2.5 乳腺癌放射治疗 放射治疗与乳腺癌患者心脏死亡和发病的增加有关。辐射损伤可引起缩窄性心包炎、心肌纤维化、瓣膜和冠状动脉病变。心血管死亡风险的增加与暴露于心脏的剂量大小成正比，开始于暴露后几年，并持续至少20年[32]。有研究表明，每增加1 Gy的中位平均心脏剂量(mean heart dose, MHD)主要的心血管事件风险增加7.4%[32]。心脏的安全剂量存在争议。有研究认为应该将平均心脏剂量MHD作为考虑心脏限量的标准，MHD<3.3 Gy可能是较为安全的[33]；也有专家学者认为MHD在1.6～2.5 Gy可能是安全的[34]。总之，心脏的辐射剂量越低越好。

2.6 停经及激素治疗(hormone replacement therapy，HRT) 雌激素被认为是通过血管内皮细胞和平滑肌细胞中表达的雌激素受体起作用的。改善动脉壁对损伤的反应，促进血管内皮化，抑制血管损伤后平滑肌细胞增殖和基质沉积。雌激素还通过血管舒张作用阻止冠状动脉痉挛，血管舒张作用是由一氧化氮(NO)的快速增加和NO基因的诱导介导的。雌激素除了对内皮细胞和平滑肌细胞有影响外，还对心肌细胞有影响。雌激素可防止心肌细胞凋亡，抑制心肌细胞肥大反应。因此，绝经后的女性失去了雌激素的心脏保护作用，患心血管疾病的风险增加。美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)认为更年期是冠心病的危险因素，绝经后女性给予雌、孕激素治疗可以缓解围绝经期综合征的症状。但许多研究结果表明，雌激素替代治疗会增加乳腺癌、心血管事件等风险[35]。一项随机、安慰剂对照试验显示，在有冠心病的老年绝经后妇女中，雌激素-黄体酮替代疗法可能在治疗的第一年显著增加冠心病事件的风险[36]。在妇女健康倡议(WHI)研究中，没有心脏保护作用，还可能产生了危害。在心脏和雌激素/黄体酮替代研究(HERS)试验的二级预防队列中也发现了类似的结果。因此，HRT不推荐用于CVD的一级或二级预防[37]，自从WHI的研究结果发表以来，使用绝经后激素疗法的人数减少了。

在全球老龄化的背景下，心血管疾病已成为中国女性的头号死亡原因。随着对冠状动脉粥样硬化病理生理认识的增加，生活方式干预在减少冠状动脉粥样硬化性心脏病中发挥着重要作用。然而，目前，对绝经期女性心血管疾病的关注较少。更年期女性的心悸、胸闷等症状，在临床实践中往往被诊断为更年期综合征，容易忽视女性冠心病的风险。针对不同人群影响冠心病的因素不同，其他影响因素与女性冠心病的关系还有待进一步探讨。加强对女性冠心病患者的健康教育，减轻疾病负担，提高生活质量，制定合理的预防策略，都是至关重要的问题。