替格瑞洛在急性冠脉综合征中的临床应用进展

董立丽

（天津市滨海新区大港医院，天津 300270）

替格瑞洛是一种新型抗血小板药,为非前体药物，起效快，药效稳定，能够可逆地结合血小板P2Y12受体拮抗剂，停药以后可以迅速地恢复血小板的功能［1］，能避免因为个体肝酶基因的多态性不同而导致的用药个体差异，现在广泛用于急性冠脉综合征（ACS)患者的抗血小板治疗［2］。双联抗血小板治疗目前是改善ACS预后、降低病死率指南推荐的治疗方法［3］，近几年临床研究表明阿司匹林联合替格瑞洛可以有效改善ACS患者的预后、降低病死率。替格瑞洛是第一代口服环戊基三唑嘧啶类活性抗血小板药,是一种新型的二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂,属于非噻吩吡啶类［4］，对血小板具有双重途径的抑制作用,一方面通过与血小板上的P2Y12受体可逆结合，抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集与活化作用，起到很好的抗血小板作用；另一方面通过抑制红细胞上腺苷ENT-1通道载运体，抑制细胞对腺苷再摄取，使细胞外腺苷的浓度增加，加强局部腺苷反应，从而发挥抗炎、抗血小板活化与聚集，扩血管及心肌保护等药理作用［5-6］。

1 临床应用

1.1 用于经皮冠状动脉介入术（PCI)患者抗血小板治疗

1.1.1 急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者抗血小板治疗 多项研究表明替格瑞洛能够改善急性冠脉综合征人群的整体预后，降低心血管联合终点和全因死亡率，PLATO研究［7］奠定了指南中对于替格瑞洛在急性冠脉综合征中的一线地位，急性STEMI起病急、病情重，属于临床常见的急危重症，目前对于这部分患者，常接受早期的再灌注治疗，经PCI术治疗后尽早和充分地使用快速、强效抗血小板药物治疗可以改善临床预后。张忠锋［8］选取80例急性STEMI患者观察临床疗效，患者按照治疗方法的不同分为试验组和对照组，两组患者在均接受PCI术，冠脉造影前，予试验组口服负荷剂量替格瑞洛1次/d，180 mg/次；阿司匹林1次/d，100 mg/次；予对照组口服氯吡格雷1次/d，300 mg/次；阿司匹林1次/d，300 mg/次，然后经桡动脉或股动脉进行冠脉造影术后，指导试验组口服维持量替格瑞洛2次/d，90 mg/次；阿司匹林1次/d，75 mg/次，对照组口服氯吡格雷1次/d，75 mg/次；阿司匹林1次/d，100 mg/次，服用30 d。后期随访，试验组心功能指标显示左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）低于对照组，左心室射血分数（LVEF）高于对照组，且试验组的不良心血管事件发生率、血栓再形成发生率普遍低于对照组，提示替格瑞洛改善患者心功能的作用更好，有助于患者术后康复，并有助于减少心血管不良事件及血栓再形成。

高平均［9］对替格瑞洛在STEMI患者PCI术后的应用效果进行分析讨论，选取70例接受经PCI术治疗的急性STEMI患者，观察组在基础措施干预基础上使用阿司匹林1次/d，100 mg/次，联合替格瑞洛2次/d，90 mg/次；对照组在基础措施干预基础上使用阿司匹林1次/d，100 mg/次，联合氯吡格雷1次/d，75 mg/次。结果观察组心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血小板聚集率及血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明替格瑞洛能有效地改善冠状动脉血流灌注，可以有效降低血清炎症因子水平，减轻肌体的炎症反应，减小心肌损伤程度，且不会增加不良心脑血管不良事件发生风险，安全性较好。

1.1.2 非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者抗血小板治疗 对NSTE-ACS患者应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略，PLATO研究中NSTE-ACS亚组入选的患者约有46%接受PCI术，对无出血高风险禁忌的患者进行双联抗血小板治疗，替格瑞洛的主要有效性终点发生率显著低于氯吡格雷，出血发生率相似。付永波等［10］选取120例确诊NSTEACS并行经PCI术治疗的患者，对应用替格瑞洛双联抗血小板治疗进行远期的疗效观察，并与氯吡格雷对照：①测定术后双联抗血小板治疗的12、24及36个月的血小板聚集率，观察组患者均明显低于对照组。②分别于抗血小板治疗第12、24及36个月，观察两组患者再次住院、心绞痛再发、非致死性心肌梗死、靶血管再次血运重建、死亡等主要不良心血管事件的发生情况，术后24和36个月替格瑞洛组患者发生率低于氯吡格雷组。③分别于抗血小板治疗第12、24及36个月，观察两组患者出血情况（根据心肌梗死溶栓TIMI出血分级标准），术后24、36个月替格瑞洛组患者的出血事件发生率均明显低于氯吡格雷组，以上两组比较具有统计学意义（P＜0.05）。

一项荟萃分析［11］显示，氯吡格雷、替格瑞洛可显著降低PCI术后的NSTE-ACS患者主要心血管事件的发生率。此次研究纳入3 007例经皮冠状动脉介入术治疗的NSTE-ACS患者为研究对象，患者在口服阿司匹林的基础上，试验组联合口服替格瑞洛，对照组口服氯吡格雷联合治疗，Meta分析结果显示［OR=0.37，95%CI（0.28，0.49），P＜0.000 01］与氯吡格雷药物组相比,试验组明显降低主要心血管事件的发生率，有统计学差异。并且替格瑞洛组能够明显降低心绞痛症状、非致死性心肌梗死事件和心力衰竭发生概率，但是与氯吡格雷药物组相比，Meta分析结果［OR=444，95%CI（2.08，0.45），P＜0.000 1］试验组呼吸困难的发生率有所升高，有统计学意义。

1.2 用于冠状动脉旁路移植术（CABG）术后患者抗血小板治疗CABG是治疗冠心病常用的血运重建手段，抗血小板治疗是CABG围手术期重要的药物治疗之一，能改善患者旁路血管通畅率，降低围手术期心梗发生率［12］。抗血小板药物目前有充分循证医学证据作为CABG术后的二级预防用药［13］，术前对患者进行出血和缺血风险评估，个体化制订CABG抗血小板治疗策略，术后的二级预防尽早启动双联抗血小板或者单药长期维持治疗，研究证实，替格瑞洛抗血小板治疗总体疗效上优于氯吡格雷，得到最新指南的优先推荐［14］。

赵晨宇等［15］选取2014年7月—2016年7月收治的行单纯CABG患者260例，对替格瑞洛和氯吡格雷CABG术后抗血小板有效性、安全性进行比较，随机分为替格瑞洛实验组和氯吡格雷对照组，比较两组有效性相关不良事件（即主要不良心血管事件）和安全性相关不良事件。结果替格瑞洛组共发生主要不良心血管事件10例，其中因为心力衰竭再入院1例，入院时Killip分级心功能为Ⅳ级，非心血管死亡1例，再出现心绞痛症状为8例；对照组共发生主要不良心血管事件19例，再发心肌梗死3例，其中再次入院行PCI术2例，因心力衰竭再次入院6例，再次出现心绞痛症状8例。试验组和对照组患者主要不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但是两组患者因为心力衰竭再入院的发生率为0.8%和5.0%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。而且对照组患者再发生心肌梗死和再行PCI术的例数也多于试验组，在一定程度上显示出使用替格瑞洛的有效性。在安全性相关不良事件方面，试验组患者发生率为22.1%，对照组患者发生率为14.3%，组间比较，差异无统计学意义；实验组患者呼吸困难事件发生率高于对照组，其临床表现为可耐受，未给予特殊处置。

为考查替格瑞洛与氯吡格雷对慢性肾功能不全患者CABG术后桥血管通畅率影响［16］，选取拟接受择期CABG手术，肾小球滤过率（GFR）＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者58例纳入研究，随机分为两组，所有患者CABG术后24 h以内启动双联抗血小板治疗。观察组予替格瑞洛片2次/d，90 mg/次，阿司匹林1次/d，100 mg/次。对照组予氯吡格雷1次/d，75 mg/次；阿司匹林1次/d，100 mg/次。两组患者均口服双联抗血小板方案持续到术后1年，并且均规律服用CABG术后二级预防药物，随访1年后行冠状动脉血管造影（CTA），评估桥血管情况。结果两组间总的桥血管通畅率与动脉桥血管通畅率差异无统计学意义（均为P＞0.05），考虑为不同位置静脉桥血管对比分析所需样本量较少所致，而观察组的静脉桥血管通畅率显著高于对照组（91.8%比73.3%），与替格瑞洛具有更快速、强效及一致地抑制血小板聚集的特点有关［17］，两组心血管不良事件、主要出血事件等发生比较，无显著性差异。

耿向云［20］选取74例急性ST段抬高型心肌梗死患者行溶栓治疗后，研究替格瑞洛与氯吡格雷在急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的疗效，随机分为替格瑞洛180 mg试验组与氯吡格雷300 mg对照组，分别予溶栓前使用阿司匹林片1次/d，300 mg/次，咀嚼服用，联合瑞替普酶2次/d，18 mg/次，静脉注射，两次间隔30 min溶栓治疗，抗血小板维持治疗14 d后对心功能各项指标包括左室收缩功能、收缩压、心率等；ST段抬高降低时间及抬高恢复正常时间；不良事件发生率进行观察和数据整理，发现治疗后试验组心率、左室射血分数、收缩压心功能等各项指标均显著优于对照组；ST段抬高降低时间和恢复正常时间试验组与对照组相比，使用替格瑞洛组有显著优势；替格瑞洛组临床治疗有效率较氯吡格雷组效果明显，差异均有显著性（P＜0.05）。结果表明，对ST段抬高型心肌梗死患者使用替格瑞洛联合溶栓治疗能够取得更优的治疗效果。

1.4 用于不稳定性心绞痛（UA）患者的抗血小板治疗 不稳定性心绞痛属于急性冠脉综合征，应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略。UA的治疗包括：抗缺血治疗、抗血小板和抗凝治疗［21］。不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死临床表现和发病机制相似，而严重程度有所不同，无论是否进行血运重建，使用替格瑞洛均可获益。祁学锋［22］采用双联抗血小板治疗不稳定性心绞痛患者86例，分成对照组和观察组各43例，予观察组阿司匹林联合替格瑞洛首剂负荷量180 mg/次，1次/d；治疗量90 mg/次，2次/d。予对照组阿司匹林联合氯吡格雷75 mg/次，1次/d治疗，持续治疗90 d。治疗后观察组治疗总有效率（90.7%）高于对照组（72.1%）（P＜0.05）；两组患者治疗后左室舒张末期内径均较治疗前缩小，左心室射血分数水平均较治疗前升高，且观察组左室舒张末期内径小于对照组，左心室射血分数高于对照组（均P＜0.05）；两组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和CRP水平比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。本次临床观察表明阿司匹林联合替格瑞洛治疗UA疗效显著，可有效的改善心功能，并且对炎症因子水平影响较小。

2 安全性

2.1 出血 随着替格瑞洛在ACS的广泛使用，出血的相关不良事件（AE）报告呈增长趋势，方振威等［23］通过选取美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的相关数据，报告分析了替格瑞洛相关出血事件，FAERS共收到2016—2018年替格瑞洛相关出血事件5 345份报告，包括1 580份（29.56%）出血事件报告，3 765份（70.44%）非出血事件报告。出血事件累及的系统器官分类依次为胃肠系统（31.65%），各类损伤、中毒及手术并发症（28.29%），其次为呼吸系统、神经系统、血液及淋巴系统、泌尿系统、皮肤及皮下组织等。在研究中出血事件报告占比：女性患者明显高于男性患者；出血事件报告占比高龄（≥65岁）患者明显高于低龄（＜65岁）患者；与华法林、肝素类抗凝药和新型口服抗凝药合并用药时，出血事件报告高于未合并用药患者，差异有统计学意义（P＜0.001），提示谨慎联用上述药物，加强相关出血风险的监护，避免增加出血风险。李刚等［24］采用前瞻性的研究方法，观察替格瑞洛用于ACS患者在PCI术治疗中出血风险的临床效果，结果显示替格瑞洛组出血事件发生率为25.64%，表明替格瑞洛在ACS患者PCI治疗中临床疗效显著，可显著降低不良心血管事件的发生率，但是会有一定的出血事件发生，用药前需要评估有无出血高风险禁忌。研究证实，除存在明确的禁忌证，如颅内出血史、明显的窦性心动过缓，不能耐受的呼吸困难等，均可考虑采用个体化的治疗方案［25］。合理地使用替格瑞洛，能够降低不良事件发生率，改善预后。

2.2 呼吸困难 多项研究发现，替格瑞洛服用早期停药现象常有发生，PLATO研究纳入18 624例急性冠脉综合征患者，经随访1年发现，提前停止服用替格瑞洛患者的比例占23.4%［26］，ACS患者早期停用替格瑞洛常见的原因是药物不良反应，替格瑞洛能抑制红细胞上腺苷ENT-1通道，使得细胞外腺苷的浓度增加，患者用药后体内的腺苷浓度发生变化，会产生呼吸困难等不良反应［4］。呼吸困难是抗血小板药替格瑞洛常见的不良反应，且常发生在服药后1～2周，大多是轻度至中度，一部分患者呼吸困难常呈自限性，不需要停药或停药后立即消失［27］。王云龙等［28］研究分析了2016—2019年收治的471例使用替格瑞洛的住院患者的临床资料，替格瑞洛相关呼吸困难的发生率为8.70%，其中90.24%的患者发生呼吸困难是在首次服用替格瑞洛后的7 d以内，发生在7 d后的比例＜10.00%，随着年龄增长呼吸困难的发生率有升高的趋势，多数患者的呼吸困难症状经对症处理后在12 h内可缓解。

李海玲等［29］进行了一项ACS患者替格瑞洛相关呼吸困难危险因素的分析，分析结果显示，在服用替格瑞洛的中国ACS人群中呼吸困难较常见,大部分症状在服药后1周内会出现，程度大多为轻度。男性、吸烟史、出血事件和较低LVEF是ACS患者发生呼吸困难的相关危险因素。穆轶等［30］也报道替格瑞洛引起的不良反应可涉及呼吸系统、消化系统、皮肤和皮下组织等。

2.3 心律失常PEGASUS-TIMI 54研究［31］提示，缓慢性心律失常也是患者在早期停止使用替格瑞洛的常见原因。李秀艳等［32］检索2011年1月—2019年7月各医学文献数据库中收载的替格瑞洛致心律失常不良反应文献进行统计分析，共检索到15例关于替格瑞洛致心律失常不良反应病例，其中心律失常不良反应发生时间最短的是负荷剂量1 h后，最长为用药后2个月。有11例患者分别通过停药、继续用药、换用其他药物及对症治疗后,症状得到缓解或消失。对于传导系统已经受损的患者，应加强用药监测，临床合理的使用替格瑞洛以减少不良反应的发生。刘鹏等［33］对替格瑞洛与PCI术后ACS患者发生慢性心律失常的相关性进行研究，选择择术期的PCI 625例非ST段抬高急性冠脉综合征患者作为研究对象，在PCI术后给予阿司匹林1次/d，100 mg/次的基础上，分别联合替格瑞洛2次/d，90 mg/次与氯吡格雷1次/d，75 mg/次治疗。术后观察12个月,替格瑞洛组心率降低（P=0.027）和缓慢性心律失常患者病例数多于氯吡格雷组，提示经PCI术后替格瑞洛相关的心动过缓等慢性心律失常不良事件的发生率高于氯吡格雷。

综上所述，替格瑞洛用于治疗ACS患者临床使用广泛，可改善不同人群ACS患者预后、降低病死率，能减少心血管不良事件的发生，值得临床关注。但使用替格瑞洛会导致出血、呼吸困难及心律失常等不良反应，正确评估替格瑞洛在ACS治疗时的不良反应风险并严格掌握其处理方法，达到合理用药的目的。

1赵妍，郑丽，刘德平.替格瑞洛联合阿司匹林用于治疗中国急性冠脉综合征患者有效性及安全性的Meta分析［J］.临床药物治疗杂志，2019，17（6）：25-31.