安慰针效应对针刺研究影响浅析*

杜蓉，关卫，孟智宏

（天津中医药大学第一附属医院针灸临床部，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

针刺疗法源远流长，在中国已有数千年的历史。20世纪以来，针刺疗法已传播到世界各地，被用于治疗多种疾病，相关研究也逐渐深入。针刺作为一种复杂的干预手段，其有效性和起效机制一直是国内外学者研究的重点，广泛的实践和研究均证明了针刺对多种疾病有效[1-2]。针刺也被国外研究者所承认并纳入相关指南，如美国过敏性鼻炎指南将针刺疗法列为B级证据推荐[3]。

干预治疗手段均包含安慰剂效应和特异性效应，而针灸的安慰剂效应一直广受争议，近年来国际上发表的一些针刺与安慰针刺方法做对照的临床研究结论认为，针刺治疗能使患者受益，但同时认为针刺治疗与安慰针疗效差异无统计学意义，即针刺疗效等同于安慰针效应。目前部分研究中显示针刺效力不优于安慰针对照组[4-6]，因此针灸临床研究得到日益发展的同时也面临新的问题及困扰。

1 安慰针效应对针刺研究的影响

有研究者对近10年国外针刺随机对照试验中安慰针的应用情况进行了系统分析，纳入的29篇文献中，有28篇表明针刺、安慰针均具有临床疗效，占96.55%，针刺的疗效优于或不优于安慰针各占37.93%。说明针刺相关研究中针刺组相对于安慰针组的有效性依然需要进一步探索[7]。

1955年Beecher发表经典论著《强大的安慰剂》一文，研究显示即使患者接受安慰剂治疗，仍有35%的患者在接受安慰剂治疗后疾病症状有效减轻，表明患者获得的干预手段即使无效，患者相信治疗有效时临床症状确实可以缓解，因此安慰剂效应受到国内外研究者广泛关注[8]。

安慰剂效应广泛存在于所有医学干预手段中，国内外研究者为了排除安慰剂效应，采用严格的随机对照实验进行循证医学的证据探索。针刺研究也不例外，针刺干预是复杂干预，其治疗过程中的反复多次的针刺行为，医师与患者的互相交流，患者的期望等共同产生安慰针效应。

在针刺研究中应用安慰针相当于在药物研究中应用安慰剂药片，由于针刺干预的特殊性，针灸的安慰针效应要强于安慰剂药品，这可能是由于复杂的干预比药物的安慰剂效力更强[9]。因此对针刺疗法的临床应用和针刺研究均造成了较大影响，可能产生潜在的偏倚。本研究对针刺的安慰针效应进行相关分析及研究综述，进一步明确针刺干预的安慰针效应的内涵。

2 针灸的安慰剂效应内涵及相关机制

患者的期望与医患交流是产生安慰剂效应的重要因素，安慰剂效应也与社会、文化、认知、临床环境、个体差异及研究设计有关，是心理和生理效应的集合[10-13]。

有研究表明，医生对患者的沟通程度不同会导致肠易激综合征患者临床症状改善不同，较好的沟通可使患者的各种临床症状改善率更高。研究结果显示，在接受治疗后，强化沟通组、正常沟通组及空白对照组3组患者的临床症状改善率分别为37%、20%、3%，具有统计学差异[14]。George等[15]发现，在针刺治疗腰痛的临床研究中，患者治疗前的期待值越高，疼痛治疗的效果越佳，两者成正相关。

目前对于患者期望对针刺疗效影响的评价并无明确固定的测评方法，现阶段仍是以心理学量表为主。相关的评价量表也已被应用到研究中。如Mao等[16]应用包含7个问题的问卷，研究期望值大小对针刺减轻肌肉疼痛疗效的影响。

目前研究表明，安慰剂效应也具有内在生理机制，安慰剂效应的产生机制包括多个方面，其神经递质方面的机制可能与多巴胺、阿片受体信号通路、内源性大麻素及血清素等有关[17]。有学者[18]研究了期望对针刺镇痛的调节作用，通过比较两个具有不同预期水平的普通针灸组的治疗前后变化，发现在功能性磁共振成像（fMRI）上，高期望组的疼痛信号明显低于低期望组。其内在机制可能是安慰针效应能够引起内源性阿片递质释放。有学者[19]证明了疼痛患者应用阿片受体拮抗剂的情况下，由期望机制引起安慰剂效应受阻，说明安慰剂效应与内源性阿片系统关系密切。

国内相关研究也表明，安慰针刺组可引起内在机制的改变，但同时证明真针刺组和安慰针针刺组相关机制并不相同。

张贵峰等[20]研究安慰针效应与针刺疗效的关系及相关机制，研究者将48名健康志愿者，随机平均分为4组，4组分别为：真针刺外关穴组、不透皮假针刺外关穴组、非穴假针刺组和空白对照组，运用正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）收集脑中枢激活信号，结果表明真针刺组的激活脑区相对于安慰针刺组均有统计学差异，具有特异性作用。

郭妍等[21]利用PET-CT技术，探寻针刺人迎穴对自发性高血压（SHR）大鼠脑功能区葡萄糖代谢的影响。研究者将30只SHR大鼠随机平均分为人迎组、安慰针刺组和模型组，将10只同等体质量的WKY大鼠（选择性近亲交配法培育的Wistar-Kyoto大鼠）作为对照组，其中对人迎组和安慰针刺组各针刺操作30 min，对其他组不进行针刺，通过PET-CT扫描采集大鼠脑功能图像，结果显示真针刺组在改善大脑葡萄糖代谢方面比安慰针刺组效果更明显。

刘波等[22]研究针刺穴区与非穴区对脑功能连接的影响，研究者将21名健康志愿者随机分为针刺穴位组（真针刺组）和针刺非穴位组（安慰针刺组），并运用功能磁共振扫描技术分别于针刺前、出针后25 min扫描分析两组的脑功能连接情况。结果显示两组均能产生广泛的脑功能连接，真针刺组与安慰针刺组相比在双侧小脑扁桃体、右侧小脑齿状核、双侧小脑悬雍垂等区域与后扣带回存在功能连接增强，但在双侧额内侧回、右侧额下回与后扣带回的脑功能连接上存在强度减弱。真针刺组志愿者的脑功能连接强度总体上高于安慰针刺组。

由于强大的安慰剂效应对相关研究会造成干扰及导致偏倚，研究者也在探求如何降低对照组干预的安慰剂效应，以明确治疗组的有效性。有研究表明，通过减少医患交流可以减少安慰剂效应，安慰剂效应主要对主观指标产生影响，对客观指标影响较小[14]。

3 反安慰剂效应的由来及可能机制

反安慰剂效应，最初由 Walter Kennedy[23]于1961年提出。反安慰剂效应是与安慰剂效应对立存在的，在临床治疗中极为常见。比如试验中给患者服用惰性药物并对此药物给予负面评价，结果显示患者的病情呈现出恶化趋势。其原因在于患者对于药物治疗效果的期望是负面消极的，从而产生了反安慰剂效应。现阶段，反安慰剂效应获得的关注较安慰剂效应要少得多，相关研究尚未深入。

虽然目前研究者对反安慰剂效应的深入研究并不多见，但其作为一种普遍存在并发挥影响的效应，具有独特的临床及研究意义。有关反安慰剂效应的研究已经揭示了负面期望调节人体的神经生理基础，表明消极态度可能会对生理机制产生负面影响，提示研究者和临床工作者应在临床和研究中加以注意，尽可能减少反安慰剂效应，避免对治疗效果的影响[24]。心理期望是具有方向性的，可分为正性（积极的）和负性（消极的）期望，并根据其调节方向的不同产生出安慰剂与反安慰剂效应。

目前有研究证明[25]，大脑的前岛叶皮质（aIC）和喙前扣带回皮质（rACC）可能在期望引起的疼痛调节中起关键作用，当正负期望调节疼痛时，右侧aIC和rACC与导水管周围灰色（PAG）呈现相反的耦合。Kong J等[26]在研究中发现，在反安慰剂效应发生时，与内侧疼痛系统相关的脑区优先激活，如岛叶、双边背侧前扣带回。

邓潇斐等[27]研究表明，安慰剂效应与反安慰剂效应分别由阿片肽系统和胆囊收缩素系统所介导；在影像学研究中，疼痛加工系统和脊髓在安慰剂/反安慰剂的调节下呈现相反的激活模式，而海马的活动在反安慰剂效应发生过程中呈现出特异性。

除上述机制外，在反安慰剂效应发生过程中，个体因素也发挥了一定影响。焦虑情绪是反安慰剂效应发生的关键性因素，性别对反安慰效应也有影响，女性更易发生反安慰效应[28]。

4 安慰针设置的科学性

安慰针自1997年在针灸听证会上被美国国立卫生院提出作为研究针刺疗效的对照方法以来[29]，逐渐成为针灸领域研究的热点。

作为为排除针刺的安慰剂效应设置的对照组，安慰针设计的科学性直接决定了该临床随机试验在针灸研究领域中地位。目前，在国内外针刺研究中，安慰针刺对照组的设计并没有统一的标准。在1项研究针刺对4种慢性疼痛疗效的数据分析中[30]，纳入了近7年研究针刺对非特异性肌肉骨骼疼痛、骨关节炎、慢性头痛或肩部疼痛疗效的随机对照试验。分析得出结论，在不同的试验中，针刺治疗效果大小的变化主要是由对照组接受的治疗方法的差异而不是针刺治疗的特异性差异引起的。明确说明安慰针的设计直接影响针刺治疗的疗效评估，在针刺研究领域具有重大的临床意义。

目前，安慰针按有无针灸针，可分为普通治疗针、套叠式可滑动钝头针、模拟经皮神经电刺激、模拟激光等。安慰针的实施部分可分为穴位点、非穴位点、相关性小或无的穴位点。安慰针的针刺深度可分为皮表非穿透性针刺（多用套叠式可滑动钝头针）、皮表穿透性针刺（浅刺、深刺）两类。

现阶段的针灸临床研究多根据研究目的的不同，设计不同的安慰针刺对照组。其中，把浅针刺非穴位作为安慰针刺对照组，常见于国外研究针刺的随机对照试验中。以比较著名的两项研究为例：近年在德国开展的1项以偏头痛为观察病例的大规模针灸随机对照试验[31]中，研究者将1 295例偏头痛患者随机分为3组，分别进行针刺、非穴位浅针刺和常规药物治疗。其中，针刺组是由医师依据中医经络理论进行辨证取穴，并合并采用阿是穴，针刺进行手法操作以求“得气”，浅针刺非穴位组选取头部以外的部位进行浅刺，不做手法操作，最终得出结论，3组治疗均有效，且疗效无统计学差异。在由德国里根斯堡大学的Michael Haake博士主持的针灸治疗慢性腰痛的试验[32]中，将1 162例慢性腰痛患者随机分为3组，在真针刺组，研究者依照中国针灸理论选取主穴和辅穴进行针刺，深度达5～40 mm。在假针刺组，研究者在患者腰部选取避开和偏离已知穴位和经络线的治疗点，进行浅刺1～3mm。在常规治疗组，患者接受运动锻炼、物理、药物等常规治疗。3组患者在经过相同疗程的治疗后，经问卷调查显示，真针刺组和假针刺组的有效率明显高于常规治疗组，但真假针刺的疗效无统计学差异。

除上述两项试验外，仍有不少研究在以浅针刺非穴位作为安慰针刺组，并得出类似的结论。因此，国外不少学者对针刺的疗效提出了质疑，认为针刺疗效等同于安慰剂效应，传统针灸理论中的穴位选取原则及针刺手法等在临床中没有实际意义。由以上研究，不难看出国外针灸研究者对中国经络系统的理解尚不成熟。

传统经络学说认为，穴位不是固定不变的，穴位是空间立体的，是空间结构和功能的复合体，整个经络系统周而复始、如环无端，“经脉流行不止，环周不休”。《备急千金要方》曰：“凡孔穴在身，皆是脏腑荣卫血脉流通，表里往来，各有所主。”[33-34]

另外，已有现代研究表明[35-36]，穴位处的组织细胞化学成分会受到疾病、刺激、个体机体状态的影响，而发生动态的变化，导致穴位敏化，引起穴位位置和面积的动态改变，具有功能可塑性。同一腧穴，会在不同的病理状态呈现出位置、大小、面积及内在生物活性物质的相应改变。这些结论为穴位的定位和功能增加了新的内涵。

此外，随着针刺研究及临床的不断进展，越来越多有特殊治疗作用的穴位为人们发现，不断丰富奇穴、微针系统、阿是穴等内容，同时证明以避开已知穴位或偏离经络线作为“非穴位”，而认为其没有疗效的认知太过片面。同时，将与治疗该疾病无关的穴位设定为“假穴位”，进行针刺的安慰针刺方案是否有足够的理论证据支持还有待商榷。

浅刺作为一种针刺方法，在中国由来已久。浅刺最早见于《黄帝内经》，指在身体较浅的层次进行针刺的一种方法。《素问·刺要论》论述到：“病有浮沉，刺有浅深，各至其理，无过其道……深浅不得，反为大贼。”说明浅刺和深刺一样都是根据疾病部位的表里而辨证采用的针刺方法。传统针灸理论认为，经络系统中的十二皮部、孙络、浮络等均分布在人体的浅表部位。传统治疗手段如火罐、穴位敷贴、艾灸等以及现代常用的皮内针、浮针、腹针、激光针灸等均是通过刺激人体浅表部位以达到治疗目的，并都取得较好疗效。在国外，浅刺法得到了广泛应用。例如在日本，针刺技术以针细、针浅为特色，针刺流派中的“银针浅刺轻针法”派，认为针刺取得的疗效与经络系统中的皮部关系密切。日本制造的“揿针”，针体纤细（直径 0.2 mm，长度 0.3～1.5 mm），被广泛应用于国外的针刺治疗中，受到普遍认可。浅刺法作为在古代文献中早有记载的针刺方法，在现代针灸临床中仍具有重要的治疗价值。

在一些现代临床研究中，同样证明浅刺法具有其一定的临床意义。如：在韩国进行的一项研究针灸治疗功能性便秘的功效和安全性的随机对照试验[37]中，研究者在两组中均采用同等规格的针灸针（0.25 mm×40 mm），治疗组根据针灸理论选取穴位，进行深刺，并行手法使其“得气”，对照组选取相同数量的非穴位进行浅刺（深度1～2 mm），无手法操作和“得气”感。结果显示，两组患者的症状均有改善，且治疗组疗效优于对照组。但浅针刺组在一些结局指标中显示出有中等或较大的治疗作用，该作用会引起患者一些生理上的变化，说明该治法具有一定的临床意义。研究者认为，该针刺方案不是理想的安慰对照组。有研究通过fMRI脑成像技术发现，浅刺和深刺均能引起脑功能变化，证实浅刺具有特异性治疗作用[38]。

因此，将浅刺法、非穴位作为安慰针刺组进行的随机对照研究，是脱离传统针灸理论和现代临床的，所得出的针灸等同于安慰针效应的理论无法立足于现代针灸领域。

近年来，非穿透性针刺也常被作为安慰针刺方案之一，用于针灸临床研究中。此类针刺中，尤以套叠式可滑动钝头针应用最广，常出现于国内外针刺研究中。最具代表性的有Streitberger针和Park针两种[39-40]。

如Zotelli等[41]研究针刺治疗张口限制及疼痛的疗效，治疗组使用真正的针灸针在颊车、下关、颧髎、百会、风池、天柱、合谷等穴位上进行针刺，并行一定的手法操作以“得气”为度。对照组使用德国生产的套叠式可滑动钝头针，在与治疗组相同的穴位上进行操作，并固定在皮肤上。

另有研究者开展针刺与假针刺对照治疗纤维肌痛的临床随机对照试验[42]，针刺组采用一次性消毒的0.25 mm×40 mm不锈钢针刺入穴位，进行手法操作，以“得气”为度。假针刺组采用Park针，所选穴位与针刺组相同，操作时引起皮肤刺痛感，操作后进行固定。两组疗程相同，结果显示：总体上，针刺组的疗效优于假针刺组，但在缓解疲劳方面没有统计学差异。

套叠式可滑动钝头针在一定程度上减小了对机体的刺激量，但其短暂刺激人体皮肤，造成针刺入皮肤的假象，并依靠装置进行固定，仍然会同浅刺一样引起皮肤传入神经活动。这种传入神经活动对大脑的功能连接具有明显影响，从而导致“边缘接触反应”，引起生理效应。因此，该类针刺不宜作为惰性安慰剂对照使用[43-44]。

目前，国内外公认的理想的安慰针刺对照组应该遵循3个原则：1）对研究的疾病没有或几乎没有特定治疗作用。2）针刺部位对研究的疾病没有治疗作用。3）受试者不能区分安慰针刺与治疗针刺。

若根据以上原则来判定，可以说目前安慰针的设计都不能完全符合标准，均有各自的缺陷，这种结果与针刺疗法的特殊治疗机制有紧密联系。针刺疗法治疗人体的过程是多种因素共同作用的结果，其疗效受针具、手法操作、穴位、医患交流、个体体质等共同影响。因此，通过改变个别针灸影响因素来设置安慰针刺进行对照的研究方法是不全面的，具有科学局限性。

5 问题及展望

综上所述，在针刺临床及研究中，安慰针效应及反安慰针效应对针刺效力均有较大影响，应引起针刺临床工作者和研究者的关注。目前国内对此开展的大型RCT研究及机制内涵研究依然极少，在中国人群中的安慰针效应是否会对针刺效力具有特异性的影响依然缺少高级别证据支持。综上国内外研究表明，在临床实践中，应当引导患者建立合理的期望，以提高临床疗效。而在针刺研究中应采取减少医患交流，应用多种主观、客观评价测量指标的方式来减少安慰针效应对针刺研究的影响。另外，如何设计符合标准的安慰针对照组，仍是需要探索和讨论的问题，具有重要的临床意义。

因此，对安慰针效应的研究，明确安慰针效应内涵必将对临床及科学研究产生深远意义，进一步影响针刺疗法的有效性之辨，推动针刺疗法的国际化进程。