新型冠状病毒肺炎引起细胞因子风暴的损伤机制及中医药防治*

常军 ，李玲玲 ，樊亚东 ，付疆疆 ，章明星 ，边育红

（1.天津中医药大学中西医结合学院，天津 301617；2.陕西中医药大学，咸阳 712000）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已成为全球流行性疾病。其致命的首要原因并不是病毒自身，而是免疫系统的过度应答导致细胞因子风暴。在国务院联防联控机制新闻发布会上，周琪院士认为：细胞因子风暴是COVID-19由轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是造成重症和危重症患者死亡的原因之一。国家中医药管理局医疗救治专家组成员、中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼表示，中药对控制细胞因子风暴具有较好疗效，在预防COVID-19患者从轻症转为重症及危重症中发挥重要作用[1]。从免疫细胞与细胞因子角度探讨COVID-19引起细胞因子风暴的损伤机制，分析中医对细胞因子风暴的认识，进一步讨论中药防治细胞因子风暴作用。

1 COVID-19引起细胞因子风暴的损伤机制

“细胞因子风暴”最早由Ferrara提出，本质是一种过度炎症反应。细胞因子风暴是流感病毒、埃博拉病毒（EBOV）、重症急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERSCoV）等多种感染疾病导致高发病率和高病死率的关键因素[2]。近期研究表明，细胞因子风暴也是COVID-19患者病情恶化甚至死亡的关键原因[3]，其机制可能是大量免疫细胞和细胞因子在炎症部位聚集，增加内皮细胞通透性，引起组织充血、水肿、受损，最终导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭。

1.1 免疫细胞过度激活 免疫细胞的活化程度决定细胞因子风暴的严重程度，免疫细胞过度激活引起炎性细胞因子大量释放，造成过度炎症反应，引起细胞因子风暴[4]。细胞因子风暴发生的细胞结构基础是中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞[5]。COVID-19患者血清中性粒细胞数量和中性粒细胞与淋巴细胞比值增加及淋巴细胞减少，是COVID-19患者病情加重甚至死亡的危险因素[6]。

中性粒细胞通过趋化和吞噬作用使病原体失活，杀灭病原体。中性粒细胞杀菌机制主要有3个：吞噬、脱颗粒、形成中性粒细胞外诱捕网（NETs）。NETs是活化的中性粒细胞向细胞外释放的高浓度网状DNA复合物，由DNA、组蛋白和颗粒弹性蛋白酶及一些胞质蛋白等组成。细胞外组蛋白是NETs的主要成分，具有细胞毒性，可破坏内皮细胞和水解蛋白质，参与组织损伤。作为形成NETs关键酶之一的中性粒细胞弹性蛋白酶是一种破坏性弹性蛋白酶，可攻击细胞外基质，促进炎症反应的发生，诱发细胞因子风暴，加重急性肺损伤（ALI）和ARDS[7]。早期形成的NETs可抵抗病原体入侵，但过度的NETs可放大炎症反应，引起细胞因子风暴，导致COVID-19患者多器官功能衰竭甚至死亡[6-7]。此外，冠状病毒感染也引起肺部中性粒细胞聚集，进而分泌致死性疾病相关的细胞因子和趋化因子，造成过度炎症反应[8]。

淋巴细胞具有识别和清除病原微生物的作用。SARS-CoV、MERS-CoV及流感病毒感染患者均发现外周血淋巴细胞减少[9]。COVID-19重症患者T淋巴细胞（CD4+和CD8+T细胞）及调节性T细胞（Tregs）减少的同时也被激活，提示新型冠状病毒（SARS-CoV-2）可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞，T淋巴细胞减少和过度活化引起免疫应答失调时，可导致过度炎症，引起细胞因子风暴[10]。Tregs是宿主的天然抗炎细胞，通过抑制过度的免疫应答在控制感染期间发生的组织损伤方面发挥关键作用。因此，当COVID-19重症患者Tregs减少时，可引起过度的免疫应答，进而加重组织的免疫病理损伤[11]。

1.2 细胞因子大量释放 细胞因子具有调节免疫应答、抗病毒作用，但也参与多种疾病的发生发展。当促炎细胞因子与抗炎细胞因子失调时，促炎细胞因子持续发挥作用，放大炎症反应并引起细胞因子风暴。

白介素（IL）-6是COVID-19引起细胞因子风暴的关键细胞因子，能增强血管通透性，严重损害器官功能，通过阻断IL-6信号通路能控制细胞因子风暴[4]。最新研究显示，IL-6拮抗剂可能是控制细胞因子风暴的靶向药物，如托珠单抗可有效缓解细胞因子风暴，可能是降低重症COVID-19患者病死率的关键[3-4]。IL-10是典型的抗炎细胞因子，在病毒感染期间通过抵抗炎症反应和抑制巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1和IL-6等细胞因子，可减轻因病毒感染引起的组织损伤[12]。但COVID-19重症患者IL-10升高的原因可能是当机体发生细胞因子风暴时，IL-10反应性升高以对抗过度炎症反应。也有研究认为，高水平的IL-10可能是宿主试图调节由细胞因子风暴的其他因素引起的炎症损害，IL-10可能不是导致不良结果的原因[13]。

干扰素（IFN）是机体抗病毒的天然免疫防线，但IFN效应延迟可引起病毒快速复制，诱发致命的细胞因子风暴。SARS-CoV和MERS-CoV感染早期，IFN效应延迟阻碍了机体的抗病毒反应[3]。SARS-CoV和MERS-CoV通过编码多种结构蛋白和非结构蛋白促进病毒复制，放大炎症反应，导致病原体相关分子模式增加，进而抑制IFN效应，刺激模式识别受体分子引起失控的炎症反应[2]。IFN效应受到抑制后，促炎性单核细胞源性巨噬细胞聚集，造成细胞因子水平升高、血管渗漏和病毒特异性T细胞受损，最终导致炎症反应失控[14]。Ⅰ型IFN包括IFN-α、IFN-β，具有抑制病毒复制、免疫调节的功能；Ⅱ型IFN即IFN-γ，能调节免疫反应和炎症反应。早期的IFN-α β信号传导延迟能引起人类抗病毒免疫应答失衡，但COVID-19患者晚期使用IFN-α β受体拮抗剂可防止过度炎症反应，控制细胞因子风暴[3]。此外，COVID-19患者血清中IFN-γ、IL-6等细胞因子水平升高，提示IFN-γ可能是COVID-19引起细胞因子风暴的原因之一[12]。SARSCoV感染引起的IFN-γ相关细胞因子风暴可能与SARS患者免疫病理损害相关[15]。

趋化因子在病毒性疾病的免疫病理损伤中发挥重要作用。冠状病毒感染引起肺部单核巨噬细胞和中性粒细胞的聚集，进而分泌大量趋化因子和细胞因子，引起细胞因子风暴[8，14]。与非重症监护（ICU）患者相比，ICU患者血清单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、干扰素诱导蛋白10（IP-10）、巨噬细胞炎症蛋白1α等细胞因子显著升高[12]。MCP-1能促进其他细胞因子聚集于病变部位，扩大炎症反应。IP-10是炎症反应的主要效应分子，参与免疫细胞的活化与募集。趋化因子受体3（CXCR3）是IP-10的唯一受体，IP-10通过与CXCR3结合，促进炎症反应。进一步分析COVID-19、MERS和SARS患者趋化因子发现，与生存组相比，死亡组患者IP-10和MCP-1明显升高，表明这些趋化因子与病毒载量、肺损伤及病死率相关[15]。其机制可能是趋化因子通过募集免疫细胞促进促炎细胞因子的分泌，导致血管通透性增加，造成内皮细胞功能障碍和坏死，甚至引起由细胞浸润和局部缺血引起器官功能障碍。

TNF-α被认为是病毒引起细胞因子风暴的典型促炎细胞因子，能促进免疫细胞分化、分泌，进而提高其他炎性细胞因子水平，可能是导致患者器官和组织损伤甚至病情恶化的关键因素[13，15]。COVID-19患者血清TNF-α增加，被认为是病毒入侵机体产生炎症反应的关键调节因子，通过促进炎症反应引起炎症级联反应导致器官组织损伤，最终加重COVID-19临床表现和病理损伤[3]。

2 中医对细胞因子风暴的认识

COVID-19引起的细胞因子风暴属于中医的温热病范畴[16]。前期细胞因子风暴尚未完全形成，邪在卫、气分，出现轻型、普通型COVID-19邪毒郁肺证，主要表现以发热、咳嗽等上焦表现为主，兼见恶心和便溏等中焦表现。治疗应遵循三焦辨证，以肺为主，肺胃同治。中期细胞因子风暴大爆发引起过度免疫反应，邪在营、血分，出现重型COVID-19气营两燔证，临证表现为咳喘和吐血等出血症状。治疗应注重调节营血分（下焦），兼顾清营凉血[17]。后期细胞因子风暴引起多器官功能衰竭，出现危重型COVID-19内闭外脱证，邪气深入血分，病位在三焦，主要表现为呼吸困难和四肢厥冷等虚脱症状[17-18]。治疗当三焦并治，开闭固脱，回阳益气[18]。

3 中药对细胞因子风暴的调节作用

3.1 抑制免疫细胞的过度激活 中药具有明显的免疫调节功能，通过抑制免疫细胞的过度活化，降低过度炎症反应，进而调控细胞因子风暴的发生发展。

Chen等[19]发现血必净注射液不仅可抑制Th17细胞活化，还能防止中性粒细胞在肺和肾中的浸润，进而提高脓毒性休克模型小鼠的存活率。巩博等[20]发现大黄可抑制中性粒细胞浸润以及巨噬细胞的过度激活，有效抑制过度炎症反应。池里群等[21]发现雷公藤内酯醇可抑制免疫细胞过度活化，诱导免疫细胞凋亡；雷公藤多苷可改善CD8+T细胞功能，改变各免疫细胞亚群之间的病理性平衡，缓解过度免疫反应。

3.2 降低炎性细胞因子水平 中药具有显著的抗炎功能，通过降低TNF-α、IL-6和IL-1β等细胞因子控制细胞因子风暴。

樊启猛等[22]发现黄芪可降低H1N1流感肺炎模型小鼠肺中TNF-α、IL-1和IL-6 mRNA，增加IL-10 mRNA，从而促进抗炎与促炎细胞因子的平衡，改善过度的免疫反应。徐红日等[23]发现黄芩通过降低TNF-α、IL-1和IL-6，减轻流感病毒FM1感染所致靶器官肺的免疫炎症性病理损伤。杨江明等[24]发现黄芩总黄酮通过抑制人气道平滑肌细胞释放与慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关的IL-8和IL-6，明显减少细胞浸润程度和炎症细胞的数量。戴应和等[25]发现甘草黄酮通过抑制IKK激活，从而阻止核因子-κB（NF-κB）的转录，抑制炎症介质、促炎细胞因子的合成与释放，调节自身免疫紊乱和炎症反应。王华等[26]发现金银花提取物不仅能降低ARDS患者肺泡灌洗液中IL-1、IL-6和TNF-α，还能减轻组织脏器损伤，缓解ARDS引起的呼吸困难。

据《中国中医药报》报道，清肺排毒汤是防治COVID-19的特效良药，治愈率高达99.28%，被列为中医临床治疗首选。Yang等[27]发现清肺排毒汤通过调节Toll样受体4（TLR4）和NF-κB信号通路，抑制 TNF-α、IL-1β、IL-8，减轻肺组织炎症损伤。

血必净注射液是《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中治疗COVID-19重型和危重型推荐中药复方。Chen等[19]发现血必净注射液能显著降低血清TNF-α和IL-6，通过抑制过度炎症反应控制细胞因子风暴，从而提高脓毒性休克模型小鼠的存活率。

连花清瘟胶囊是流行性感冒常用药，近期被批准用于轻型和普通型COVID-19。李红蓉等[28]发现连花清瘟胶囊能降低急性肺损伤小鼠血清中MCP-1、TNF-α、IL-1β和IL-8，还可降低小儿肺炎血清IL-10、IL-17和TNF-α等炎性细胞因子。

麻杏石甘汤出自《伤寒论》，是治疗肺炎喘咳的有效方。马静维等[29]发现麻杏石甘汤不仅能降低促炎细胞因子，提高抗炎细胞因子，而且能调节免疫功能，进而减轻肺部炎症反应。

银翘散出自吴鞠通的《温病条辨》，是辛凉解表的代表方剂。常力等[30]发现银翘散不仅能降低IFN-γ及IFN-γ/IL-4比值，逆转Thl/Th2失衡，减少免疫炎症损伤，而且能增加血清分泌性免疫球蛋白A，减轻炎症反应。

甘露消毒丹最早见于《续名医类案》，是治疗湿温时疫之主方。刘娟[31]通过鼻腔接种甲型流感病毒鼠肺适应株建立甲型流感病毒小鼠模型，结果发现甘露消毒丹及其挥发油不仅能降低小鼠血清中IL-4、IL-6和TNF-α，还能改善流感病毒感染小鼠肺组织病变，降低小鼠肺组织中的病毒载量。

黄连解毒汤出自《肘后备急方》，是泻火解毒的经典方。王宸罡等[32]发现黄连解毒汤可降低TNF-α、IL-1β，抑制NF-κB的激活，进而抑制过度炎症反应。

4 总结与展望

SARS-CoV-2传播速度快、病死率高，对全球人类健康带来重大威胁。中医认为温热疫毒弥漫三焦，深入营、血分，是COVID-19病情加重的关键原因，临床上诊疗COVID-19应当以卫气营血辨证结合三焦辨证为基本准则，尽早将邪气阻断在卫、气分阶段，控制细胞因子风暴。在没有特效药的情况下，尽早认清病位病情，精准辨证论治，利用中药抑制免疫细胞的过度活化和降低细胞因子，有效控制细胞因子风暴，是防止COVID-19患者病情恶化和救治重症及危重症患者的重要途径。在COVID-19引起细胞因子风暴的诊治过程中，以张伯礼院士为首的多位中医专家呼吁，中医药应成为与西医并肩作战的主力军。因此，针对病毒、细菌等病原生物引发细胞因子风暴的防治过程中，应充分发挥中西医协同优势，坚持中西医并重，最大程度提高治愈率。