雌激素与阿尔茨海默病

陈 超，郭 清，李 红，商亚珍

（1.承德护理职业学院，河北承德 067000；2.石家庄市第四医院；3.承德医学院中药研究所/河北省中医药抗痴呆重点研究室）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是1906年一名德国精神病学家Alzheimer首先提出的，而后以其名字正式命名。它是一种普遍发生的神经退行性疾病，主要表现为不适当的社会行为和情绪、人格的改变，以及认知功能的进行性下降，严重的记忆丧失[1]。到2050年，我国60岁以上老年人将是2010年的2.52倍，老年人口的增加势必会增大老年痴呆患病人群数量，这就使我们急需一种防治老年痴呆的方法。1990～2014年，我国老年痴呆患病率为3.4%，患病率女性高于男性，增长速度也大于男性，调查和研究的结果显示，老年痴呆的重点防治对象为高龄女性[2]。大量流行病学资料表明，女性绝经后患AD的风险明显高于男性，提示可能与雌激素水平降低有关。本文就雌激素参与AD调控作用的机制予以综述。

1 雌激素及其受体与AD

内源性雌激素是主要由卵巢分泌的类固醇类激素，有多种形式，如雌酮、雌二醇（E2）及雌三醇（E3），雌激素需通过与雌激素受体结合发挥作用。雌激素受体主要包括两大类，经典的是核受体，包括ERα和ERβ。ERα主要分布于下丘脑和杏仁核，ERβ主要存在于脑海马、皮层、嗅叶中，均与认知等功能相关[3]。雌激素与雌激素受体相结合，作用于位于靶基因上游启动因子区域DNA的雌激素反应元件（ERE），在多种因子调控作用下，增强或抑制靶基因转录。Wang等[4]研究表明，ERα和ERβ在作用过程中存在竞争，雌激素受体相互作用，蛋白HPIP通过激活MAPK和AKT增加雌激素反应基因的表达。ERβ抑制ERα靶基因的表达，可能是通过ERβ竞争性地与HPIP的结合。雌激素通过雌激素受体发挥其神经保护作用，ERα和ERβ在调节tau磷酸化中起着相反的作用。Xiong等[5]报道了雌激素受体α和雌激素受体β在AD中的不同作用，雌激素受体α过表达可导致tau蛋白增加，增加AD风险，但雌激素受体β可能有保护作用。Wang等[6]提出，雌激素受体α在脑内与tau蛋白可以相互作用，在AD患者中，雌激素受体α-tau相互作用增加，这可能是雌激素受体α在神经元tau中被隔离的原因。这表明，在AD中，tau的病理作用导致雌激素受体α的隔离是雌激素神经保护作用丧失的基础。同时，也有研究表明，AD患者海马内ERα和ERβ共表达减少。鲁亚平等[7]用免疫荧光细胞化学双标方法与激光共聚焦扫描显微镜观察AD患者海马，发现ERα和ERβ主要在锥体层神经元中表达，放射层和始层中稀少，且细胞核中较少，多分布于细胞质，得出ERα和ERβ共表达减少可能在AD发病机制中起重要的作用。目前，对雌激素结合雌激素受体α和β调控AD的调节机制存在争议，需要进一步实验验证，但毫无疑问，雌激素对AD的调控起着潜在的作用。

2 雌激素治疗AD的作用机制

随着人口老龄化日益严重，AD发病率逐渐上升，已经成为威胁老年人健康的重大疾病。AD病因机制说法不一，主要有免疫炎症反应、β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）过度沉积、tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经损伤和细胞凋亡等[8]。目前认同较多的病理改变是脑内Aβ过度沉积、老年斑的形成（senile plaques，SP）、tau蛋白过度磷酸化、神经细胞内的神经纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）以及区域性神经细胞凋亡等。

2.1 雌激素对APP的调节

AD的Aβ级联假说认为神经细胞功能紊乱是由Aβ的聚集导致的，最终引起阿尔茨海默病[9]。Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经蛋白水解切割产生的，AD患者抑制了APP非淀粉源裂解途径，激活了β-和γ-分泌酶作用的淀粉源裂解途径，在β-分泌酶的作用下，APP生成了可溶性β-淀粉样前体蛋白和Aβ次级前体，Aβ次级前体再在γ-分泌酶的作用下裂解成Aβ，β-淀粉样前体蛋白和Aβ都具有神经毒性。女性绝经后，随着雌二醇（E2）水平下降，Aβ逐渐增高，给予E2治疗后，Aβ显著降低。有研究表明，去卵巢大鼠由于E2缺乏导致大脑皮质中APP表达量明显升高，给予雌激素治疗可减少大脑皮质中APP的表达。李筱筱等[10]研究表明，雌二醇可以通过受体依赖途径发挥神经保护作用，减少β-淀粉样蛋白的生成，促进β-淀粉样蛋白的降解，减轻Aβ对SH-SY5Y细胞的损伤，其作用可能ERα比ERβ更重要。

2.2 雌激素对tau蛋白磷酸化的调节

NFT是由胞内微管相关蛋白tau高度磷酸化形成的双螺旋细丝（pairedhelical filaments，PHF）积聚而成。tau蛋白可促进微管组装和稳定微管，是神经元纤维中一种主要的小分子微管相关蛋白，其促微管活性与磷酸化状态密切相关。正常tau蛋白能将营养物质从胞体输送到突触末端，是可溶性的。tau蛋白过度磷酸化后，扭曲变形的微管蛋白不能正常输送营养物质，是不溶解的。过度磷酸化的tau蛋白导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性而萎缩，形成NFT[11]。tau蛋白过度磷酸化是AD的重要病理改变。Zhu等[12]发现，雌二醇能有效减弱forskolin诱导的PKA过度激活和cAMP升高，从而防止tau过度磷酸化。雌二醇对PKA过度激活和PKA诱导的tau过度磷酸化的抑制，表明了雌二醇在AD患者tau过度磷酸化病理学中的预防作用。段立晖等[13]的研究表明，经过雌激素治疗，Aβ诱导的大鼠tau蛋白磷酸化明显减少，且GSK-3β总量及磷酸化GSK-3β含量均有所增加，雌激素治疗可能是作用于GSK-3β，使Tau蛋白去磷酸化，从而改善Aβ诱导的大鼠学习记忆障碍，达到神经保护的作用。

2.3 雌激素对细胞凋亡的调节

AD是一种认知能力下降的神经系统退行性疾病，发病率高，危害性大，严重危害老年人身心健康。大量证据表明，AD患者皮层和海马中神经细胞凋亡是神经细胞丢失的最主要原因之一，细胞凋亡参与了AD神经元的变性[14]。细胞凋亡受促凋亡基因和抑凋亡基因的协同控制，参与并介导神经细胞凋亡的途径共有3条，即线粒体凋亡通路、内质网凋亡通路和死亡受体通路，其中线粒体凋亡通路被认为是细胞凋亡的最主要的途径。线粒体是线粒体凋亡通路中控制细胞凋亡的中心，在线粒体膜、线粒体胞内和胞浆存在一系列与细胞凋亡密切相关的凋亡因子。Bcl-2家族成员根据结构及其在凋亡中的作用不同被分成3个亚家族：（1）Bcl-2亚家族。包括Bcl-2、Bclxl、Bcl-w、Mcl-1等，具有抗凋亡作用。（2）Bax亚家族。包括Bax、Bak和Bok，具有促进凋亡的作用。（3）BH3亚家族。主要包括Bad、Bid、Blk等，具有促凋亡的作用。Bcl-2亚家族是存在于线粒体膜和核膜上的抗凋亡因子，以Bcl-2为主，其过表达可抑制细胞凋亡，有弱的促进细胞周期和细胞增殖的能力。人类Bcl-2相关转录因子（BCL2-associated transcription factor,BCLAF1），又名BTF，是Kasof等1999年在研究腺病毒E1B 19K相互作用蛋白质时发现的。BCLAF1可与抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL结合，也可与DNA在体外结合并抑制转录，BCLAF1过表达可导致Hela细胞凋亡。有关研究发现，PCKδ和BCLAF1在细胞受到DNA损伤时，可以激活TP53依赖的凋亡过程[15]。大量研究表明，雌激素能够促进抗凋亡因子Bcl-2在中枢神经细胞的高表达，从而抑制脑缺血以Aβ诱导的神经细胞凋亡[16]。曾梅等[17]研究表明，Bcl-2主要在AD患者和对照受试者海马CA3和CA4区的神经元中表达，AD患者星型胶质细胞中Bcl-2大量升高，免疫组织化学荧光双标实验结果显示，大部分被Bcl-2标记的神经元也表达ERα，推断雌激素可能通过ERα调节Bcl-2的表达而起到神经保护作用。

2.4 雌激素的神经元保护作用

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一种由神经元产生的神经营养因子，它能帮助神经存活，促进其损伤修复，还能通过调节突触传递和突触可塑性，引起突触前和突触后的LTP，改善记忆和学习能力。研究表明，ER与BDNF在海马中锥体神经元存在共表达，雌激素水平降低会减少BDNF的表达，而这种现象可以通过雌激素替代疗法得到缓解，提示雌激素可以通过促进BDNF表达发挥对海马神经元形态的改善作用，从而起到对记忆功能的保护作用[18]。然而，另有研究表明，BDNF基因和ERα基因在65岁以后发病的AD患者中存在交互作用，可能使个体患病风险增加[19]。

3 雌激素替代治疗

女性进入围绝经期后，卵巢功能逐渐从旺盛状态下降到完全丧失。在此期间，雌激素分泌不足会导致许多不适症状，甚至疾病，如学习记忆能力下降、心血管疾病和AD等。雌激素替代疗法（estrogen replacement therapy,ERT）是一种通过向围绝经期和绝经后妇女补充雌激素来调节月经周期紊乱，缓解各种不适症状，甚至治疗绝经前后发生的疾病，从而提高生活质量的治疗方法。Shang等[20]的研究表明，雌激素替代疗法可增强AD大鼠海马的学习记忆能力，减轻AD模型大鼠的认知障碍。临床上也有大量资料表明，雌激素替代治疗可以延缓AD的发生，改善神经记忆功能。然而，随着研究的深入，人们发现雌激素的长期使用会使女性患乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、高血压等心脑血管疾病的风险提升[21]。因此，寻找一种既有雌激素样作用又能避免患上述疾病风险的药物是现在人们的目标。

4 植物雌激素对AD的治疗

雌激素通过和位于细胞核内的经典雌激素受体结合来发挥对学习记忆和老年痴呆的调节，但是雌激素替代治疗存在一定风险。通过长期研究发现，植物雌激素（phytoestrogens,PE）的化学结构与内源性雌激素相似，可以和体内的雌激素受体结合，发挥其雌激素样作用，PE的活性仅为内源性雌激素活性的1/1000～1/10万，具有双向调节作用[22]。PE主要分为：黄酮类、香豆素类、木质素类、萜类、甾体类及其他类化合物。大量研究表明，植物雌激素能起到神经保护作用，白藜芦醇已被证实具有雌激素样作用，可以和体内雌激素受体相结合，表现为雌激素激动或拮抗活性，能够增强绝经后妇女的认知功能和脑血管功能，对老年痴呆症有潜在的治疗意义[23]。大豆异黄酮是大豆中的植物雌激素，是一种黄酮类化合物，其可通过多种作用机制抑制Aβ毒性、抑制tau蛋白磷酸化及减少神经元细胞丢失，从而发挥防治AD的作用[24]。总之，对植物雌激素的研发和利用有望将其作为AD治疗的雌激素替代药物。

5 小结

AD已经成为严重威胁老年人身心健康的疾病，发病隐匿是其重要特点，AD发病晚期尚无理想治疗药物，AD患者不仅自身遭受巨大痛苦，并给家庭造成巨大负担。因此，早发现、早诊断、早治疗对AD疾病的防治有重大的意义。近二十年来，有大量关于雌激素及其受体与AD的相关性研究，雌激素的神经保护作用和认知功能的改善在AD发病机制的相关研究中得到证明。植物雌激素无明显副作用，具有广泛的应用和开发前景，探索新的植物雌激素药物，延缓和治疗老年妇女AD的发病，可能成为今后研究的重要方向。