内镜下表现为白色病变的食管疾病分析

陈雨琳,牟钊 综述, 杨国栋 审校

【提要】 在内镜检查中，食管黏膜白色病变是一种比较常见的表现，其形态特征差异较小，极易混淆，且目前关于食管黏膜白色病变的特征尚无统一归纳总结。现简要概述上消化道内镜下含有白色病变的食管疾病，并分析其形态、大小、外观等特征，以期提升内镜医师对白色病变的认识，实现食管疾病“早发现、早诊断”的精准治疗。本文就内镜下表现为白色病变的食管疾病及特征做一综述。

随着内镜及微创治疗技术的快速发展，更加强化了疾病早期诊断及精准治疗的重要意义。食管疾病的早期诊断往往也基于内镜检查。而内镜下食管黏膜白色病变是临床上比较常见的现象，尽管这些白色病变表现特征不尽相同，但内镜医师往往将食管黏膜白色病变描述为“食管白斑”[1]，导致误诊和漏诊。并且食管黏膜覆盖的白色病变可掩盖病灶，造成肉眼诊断困难，需进一步完善色素内镜、电子染色及放大内镜等多种内镜技术联合指示性活检以明确诊断。此外，病灶切除时，白色病变也可能是非根治性切除的独立危险因素之一[2]。因此，在内镜下发现食管黏膜白色病变应仔细观察其特征表现，病变形态、大小、分布位置对不同食管疾病的诊断有重要参考意义。本文就内镜下表现为食管黏膜白色病变可能的病因及其特征做一综述。

1 肿瘤性食管疾病

1.1 食管癌

食管癌(esophageal cancer)是指起源于食管鳞状上皮和柱状上皮的恶性肿瘤，主要分为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, EAC)，在我国主要以鳞癌为主，约占90%以上[3]。目前食管癌的筛查主要是内镜检查并辅以指示性活检，内镜下早期食管癌(early esophageal cancer)可表现为黏膜白斑，片状不规则，好发于食管中段，在白光内镜下主要表现为：①颜色发白；②不规则斑块，边界欠清晰；③病灶处微隆起、完全平坦或凹陷；④黏膜较粗糙，可伴有糜烂或小结节；⑤黏膜下血管不清晰或不可见。Lugol碘染色可出现淡染或不染色区，表现为“粉红征”。对不染区可应用窄带成像(NBI)结合放大内镜(ME)观察食管鳞状上皮内乳头状微血管袢(intra-epithelial papillary capillary loop, IPCL)，其变化包括扩张、迂曲、管径不一等特征，可根据IPCL形态判断病变的性质及可能的浸润深度，如病变浸润至黏膜层，食管黏膜表面可见排列分布不规整的螺旋形血管，管径大小不均[4]。而对于进展期食管癌，好发于食管中段，内镜下大多表现为有环堤的深部溃疡，可附有污秽状白苔，呈局限溃疡型或溃疡浸润性型，黏膜粗糙易出血，表明无光泽，管壁僵硬，或出现蕈伞样或颗粒状白色隆起，伴有不同程度的食管狭窄。NBI下观察病灶周围黏膜广泛棕色改变，碘染色呈不染。病理活检结果提示食管癌细胞浸润至黏膜下层以下[5-6]。

1.2 食管乳头状瘤

食管鳞状乳头状瘤(esophageal squamous papilloma, ESP)是发生在食管复层鳞状上皮的一种罕见良性上皮性肿瘤，好于中年男性，通常无症状，其患病率为0.01%～0.45%[7-8]。在内镜下，ESP以白色和疣状突起为特征性表现，大多数出现在食管下1/3，单发孤立，几毫米大小，与周围正常食管黏膜相比颜色较浅，并且这种疣状突起不仅表现为黏膜隆起，在水中还可见乳头样结构漂浮，并没有完全附在黏膜上。因此，在白光内镜下主要表现为：①白色小疣状突起；②呈外生性生长；③边缘不规则，但易于正常食管黏膜相区分；④常表现为单发；⑤直径多在2～8 mm[7,9]。食管乳头状瘤组织学特征表现为单个指状突起，无异型性的鳞状上皮呈乳头状增生，内含有小血管的结缔组织核心，并且，ME观察可见乳头样结构内增生的血管无扩张。此外，通过NBI还可在ESP表面观察到几条交叉排列的棕黄色线条[9]。

1.3 食管黄色瘤

黄色瘤(xanthoma)主要是由泡沫组织细胞积聚引起的一种良性肿瘤性病变，主要见于口腔及生殖器皮肤，因消化道黄色瘤无临床症状，通常是在内镜检查中偶然被发现[10-11]。一项临床研究表明，上消化道黄色瘤发生率为0.23%，并且黄色瘤最常见的部位是胃，其次是食管和十二指肠[12]。食管黄色瘤(esophageal xanthoma)是食管上皮乳头内有泡沫细胞沉积的非上皮性肿瘤性病变，内镜下，黄色瘤看起来像隆起颗粒状、淡黄色的蕨类病变，分布在正常的黏膜表面，主要表现为：①微小的黄白色斑成簇聚集；②呈单发或多发扁平状斑块或结节；③直径多为2～10 mm之间，通常<5 mm；④好发于食管下段。ME检查，表现为表面有迂曲微血管的黄白色斑，呈乳头状排列，大小不等的圆形或不规则形，ME结合NBI可更清晰地看见黄白色斑及其表面的微小襻状血管。Lugol碘染色多为不染。组织学表现为上皮下乳头内充满大量泡沫细胞，乳头扩张[11,13-14]。

2 非肿瘤性食管疾病

2.1 食管炎

2.1.1 反流性食管炎 反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的一种类型，是指胃及十二指肠内容物反流至食管，引起的食管黏膜慢性炎症性病变，可合并食管狭窄、溃疡、出血甚至癌变[15]。该病典型临床表现为反酸、胃灼热，也可表现为非心源性胸痛、慢性咳嗽、咽喉不适，特别是在进食油腻、辛辣、甜食、酒精之后[15-17]。目前对其分类标准临床上多采用LA分类方法，其严重程度根据食管黏膜损害的面积及是否为融合性病变分为A-D四级[16]。因此，RE在内镜下可表现为：①纵行的椭圆形发红斑块；②中央为线状白苔；③多位于食管下段[5,18]。在组织学上，RE表现为鳞状上皮损伤及上皮再生，细胞损伤较轻者可见“气球样”细胞，病变损伤较重者可因黏膜溃疡或糜烂致黏膜脱落。而再生性改变包括基底层增厚及血管乳头延伸，炎症反应轻微，偶有散在嗜酸性粒细胞浸润。需要注意的是，组织学损害的严重程度与患者的症状之间并不一定相关[19]。

2.1.2 霉菌性食管炎 霉菌性食管炎(fungal esophagitis)主要是由定植于消化道的霉菌而引起食管炎症反应，为机会性致病菌感染，引起该病的霉菌主要是白色念珠菌[20]，在消化道中，食管是除了口咽部以外最易受念珠菌感染的部位，在人群中的患病率为0.32%～5.2%[21]。临床表现上主要与食管黏膜损伤的程度有关，主要表现为胸骨后疼痛不适、吞咽困难、吞咽痛、烧心等。同样，该病的内镜下表现也是根据病变严重程度而表现各异，病变轻者粒样仅表现为散在、米白苔，冲洗后不脱落，进而出现白苔增大、融合状，边界欠清，严重者可出现食管全周被白苔覆盖，造成管腔狭窄。内镜下采用Kodsi分类，根据白苔大小、有无充血水肿、有无溃疡、狭窄等表现分为Grade Ⅰ～Ⅳ级。①Ⅰ级：散在隆起性白苔，冲水后不脱落，直径<2 cm，伴黏膜充血，无水肿、溃疡；②Ⅱ级：多发隆起性白苔，直径>2 cm，伴充血水肿，无溃疡；③Ⅲ级：线性或结节状白苔融合发展，伴充血及溃疡；④Ⅳ级：伴Ⅲ级表现及黏膜质脆，可伴管腔狭小[6]。虽然内镜下表现具有特征性，但诊断还需结合病变处组织活检发现鳞状上皮内有孢子和菌丝，伴或不伴角化不全，且在过碘酸希夫(PAS)染色中，念珠菌菌丝及孢子更加清晰可见[21-22]。

2.1.3 疱疹病毒性食管炎 单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)与巨细胞病毒(cytomegolovirus, CMV)食管炎是病毒性食管炎的常见类型[23]。据统计，单纯疱疹性食管炎(herpes simplex esophagitis, HSE)是感染性食管炎的第二大常见病因，仅次于念珠菌性食管炎，发病率为0.5%～2%[24-25]。在消化道中，食管是HSV感染最常见的部位，而CMV感染最常见的受累部位是食管和结肠。HSV和CMV食管炎好发于中年男性，通常表现为吞咽困难、吞咽疼痛、胸痛及消化道出血[25-26]。内镜下，HSE多表现为病变较小的浅表溃疡或小水泡破溃合并成溃疡，表明可附有伪膜，病变中间黏膜正常，而CMV食管炎为单个或多个大的底部不平整的纵向深部溃疡。因此，单独的HSE内镜下表现为：①弥漫分布的边界清楚的浅表性溃疡；②病变呈白色或淡黄色小圆形，边缘隆起；③伴有水泡或伪膜；④病变进展还可出现融合的带状溃疡；⑤好发于食管中下段。此外，因HSV感染发生于食管复层鳞状上皮，所以，内镜下怀疑有HSV感染时，最好在病变边缘取活检，但怀疑是CMV时，应该从溃疡的中心或底部进行活检[23,26]。病理组织学上可在感染的食管复层上皮中发现多核巨细胞，伴有Cowdry A型核内包涵体，多发呈毛玻璃样改变。用HSV-I型特异性抗体行免疫组化分析还可在食管上皮感染细胞中发现包涵体[25]。

2.1.4 嗜酸性粒细胞性食管炎 嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)是一种由局部免疫介导的慢性炎症性疾病，是继GERD后最常见的慢性食管炎[27]。在欧美国家，估计每年患病率为10～57/10万，而国内的一项研究表明，EoE患病率为0.34%[28-29]。该病的主要临床表现为吞咽困难、食物嵌塞、胸痛等，好发于中年男性[28-29]。在内镜下，EoE可见多种非特异的食管黏膜结构改变，呈局灶性或弥漫性分布，边界欠清，如食管环、线性沟纹、黏膜水肿、白斑等。因此，内镜下主要表现为：①食管环、食管狭窄、小口径食管；②黏膜水肿、血管网减少；③多发白斑或白色渗出物；④皱纹状黏膜或呈铺路石样改变。Lugol碘染色未见不染区。白斑是嗜酸性粒细胞聚集形成的嗜酸粒细胞性微脓肿，因此，取活检时可在白斑及纵向皱襞等嗜酸性粒细胞计数多处行多点活检。组织学上，主要是食管上皮层内可见大量嗜酸性粒细胞浸润、基底层增厚，还可见嗜酸粒细胞性微脓肿、细胞间隙扩张、乳头延长和固有层纤维化等[27-28,30]。

2.2 食管白斑或表皮样化生

黏膜白斑(leukoplakia)通常指发生在口腔颊黏膜的白色斑块，而发生在食管的类似罕见病变，称为食管白斑[31]。食管表皮样化生(esophageal epidermoid metaplasia)又称食管角化症，在白光内镜下主要表现为分界清晰的白色斑块附着在食管黏膜上，因此食管表皮样化生是与食管白斑相关的组织学改变[32-33]。好发于女性，发病年龄在60岁以上居多，通常以吞咽困难为首发临床表现，还有患者表现为胃食管反流、贲门失迟缓症、黑便、便血等症状[34]。在内镜下食管表皮样化生主要表现为边界清楚的白色鹅卵石样斑块，呈“鳞状”或“羽毛”状扁平隆起。因此，内镜下主要表现：①边界清晰；②形态稍隆起；③白色半透明状；④表面粗糙或呈鳞状；⑤好发于食管中下段。Lugol碘染色后为淡然或不染色。病变的组织学特征显示为鳞状上皮增生，伴有角化过度或角化不全，颗粒层明显，上皮下可见炎症细胞浸润[34-35]。这些病变特征与食管鳞状细胞癌相似[36]。因此，对这类病变需定期随访监测黏膜白斑及黏膜周边区域。

2.3 糖原棘皮症

食管糖原棘皮症(esophageal glycogenic acanthosis)是消化道内镜下的一种常见良性病变，主要表现为鳞状上皮细胞增生并形成多发性斑块，胞质内充满糖原沉积物。该病随着年龄的增长而逐渐增加，通常无症状，目前临床意义仍不清楚[37]。Terada等[38]人对910例食管活检病例分析显示，糖原棘皮症有78例，检出率为7.8%。该病可能与Cowden病相关，特别是出现弥漫性病变时[39-40]。在内镜下主要表现为：①多发、大小均匀的白色斑块；②直径多在2～15 mm,边界清晰；③多发生于食管下段。组织学上，可见增厚的鳞状上皮细胞，胞质清晰可见，富含微隆起呈圆形或椭圆形；糖原，病变区Lugol碘染色呈浓染，PAS染色显示阳性[1, 41-42]。

2.4 食管皮脂腺异位

皮脂腺(sebaceous glands)主要分布于面部、胸背部，与汗腺、乳腺同为皮肤腺。皮脂腺异位症，又称为Fordyce病，该病是由于皮脂腺增生和生理性变性所致，而食管黏膜的类似病变称为食管皮脂腺异位(esophageal ectopic sebaceous glands)[43]。食管皮脂腺异位是一种罕见的良性病变，临床上少见，其发病率为0.05%[44]。该病通常无症状，徐佰国等[43]通过对19例食管皮脂腺异位的研究表明，该病主要表现为上腹部不适、腹胀，如未见其他可以解释胸骨后哽咽感、进食异物感等临床表现的上消化道疾病，则可以考虑与该病相关性。好发于中年男性，镜下表现为多发散在黄白色或灰白色结节，与周围组织分界清晰。因此，其在内镜下表现为：①好发于食管中下段；②边界清晰；③呈散在多发黄色、黄白色或灰白色扁平隆起；④皮脂腺导管部分呈白色小突起；⑤表面光滑细颗粒状；⑥病变较大的边缘呈花瓣分叶状。在ME-NBI上黏膜病变更加清晰，还可见食管异位皮脂腺的排泄管有环状微血管[6,43,45]。在光镜下，病变位于黏膜固有层内，呈分叶状，由大且呈多角形或圆形的透明细胞组成，细胞质胞浆淡染呈空泡状，胞核较小，皮脂腺小叶周围还可见炎性细胞浸润，无毛囊结构。免疫组织化学还可显示基底细胞和异位皮脂腺角蛋白14呈免疫反应性[43-44]。

2.5 Cowden病

Cowden病是一种罕见的常染色体显性遗传病，该病约有85%是由PTEN基因突变引起的，发病率约1/20万[46]。最早于1963年由Lloyd和Dennis报道的以全身多脏器良性错构瘤为特征的多系统疾病。该病的特征性表现为：皮肤、黏膜多样性病变如颜面部皮肤丘疹样病变、口腔黏膜乳头状瘤、四肢角化等；消化道息肉病；多脏器多种肿瘤。有研究表明，大肠错构瘤性息肉是最常见的病变，出现在85%的患者中，而食管最常见的病变是食管糖原棘皮症(37%)，其他少见食管病变包括食管高度鳞状上皮异型增生、乳头状瘤[46]。因此，内镜下的食管病变多表现为白色扁平小隆起息肉，类似糖原棘皮症，主要表现为：①白色扁平隆起；②多发弥漫性；③数毫米大小[6]。目前已提出如患有食管弥漫性糖原棘皮病合并结肠息肉因视为Cowden病的病因[39]。

3 小结与展望

在内镜检查中，食管黏膜白色病变是内镜下的一种常见表现，多种食管疾病均可出现，极易混淆。因此，需对这些可表现为白色病变的食管疾病如食管癌、食管乳头状瘤、黄色瘤、食管炎、食管白斑等进行鉴别。内镜下相似的白色黏膜病变在其形态、大小、边界等方面仍有其特征性表现(见表1)。

例如，虽然早期食管癌、食管白斑及糖原棘皮症均可表现为白色斑块，但早期食管癌形态不规则，边界欠清晰，Lugol碘染色可出现淡染或不染色区，还可伴有“粉红征”，而食管白斑呈白色半透明，边界清晰，糖原棘皮症边界清晰，Lugol碘染色呈浓染，这些内镜下特征可用来区分他们。但通过内镜下白色病变形态特征判断疾病类型仍有一定局限性，最终诊断还是需要依靠病理活检结果，并且能否区分这些病变还与内镜医师个人经验及内镜设备条件有关。同时，这些食管白色病变形成的原因及具体产生机制仍不清楚，可继续探究食管黏膜白色病变与不同食管疾病的联系，明确食管黏膜白色病变能否成为判断各种食管疾病的诊断及预后生物标志物。如果这些含有白色黏膜病变的食管疾病的内镜下特征被广泛认识，结合新兴内镜技术、指示性活检、免疫组化以及基因组学等研究技术，将对这些食管疾病的诊断、治疗及预后具有重要意义。