粪菌移植的临床应用之关键技术问题和发展趋势

邓凯莉，周玉平，叶国良

作者单位： 315020 宁波，宁波大学医学院附属医院（邓凯莉、周玉平、叶国良）；宁波大学医学院（邓凯莉）；宁波大学消化疾病研究所（周玉平、叶国良）

粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一种将健康供体的肠道微生物菌群移植到患者肠道内，全面地调节患者肠道菌群的治疗方式，用于重建或恢复部分肠道菌群稳态。FMT 作为重建肠道菌群的核心技术，越来越多的研究探索了其适应证、方法学、有效性、安全性和伦理学，除了针对肠道内疾病外，更多的研究投向了FMT对肠道外疾病的潜在治疗价值。本文就FMT 技术的关键问题、热点问题和未来发展趋势等问题作一探讨。

1 FMT 技术的起源和发展

人体肠道的菌群数量多达100 万亿个，被称为遗忘的器官。环境、饮食结构及抗生素的使用等因素都影响肠道菌群的状态。菌群多样性降低或菌群种类发生变化会影响机体的免疫调节及物质代谢，肠道菌群失调与多种疾病的发生相关。目前重建肠道菌群主要有3 种途径：抗生素、益生菌和FMT。FMT 也被称为人类肠道微生物转移或粪便细菌疗法，它是将经过筛选的健康供体的粪菌移植到受体，通过建立稳定的、复杂的微生物区系来恢复被破坏的肠道微生物群，以纠正失衡。调节肠道菌群以恢复平衡和多样化的微生物群，实现对免疫状态异常、血管活性物质数量与活性异常、炎症和能量代谢异常等的调节，可能具有治疗或预防微生物相关疾病的优点。

FMT 作为重建肠道微生物区系的核心疗法，具有悠久的医学历史。其起源可以追溯到公元4 世纪，我国中医医家葛洪利用粪便悬浮剂治疗食物中毒和严重的腹泻。2013 年初，美国华盛顿大学Surawicz教授领衔的合作组将FMT写入临床指南，用于治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌感染的治疗，这在FMT医学史上具有里程碑性的意义。

2 FMT 的技术要点

为了保证 FMT 工作流程的可追溯性和长期安全性，FMT 技术要点可归纳为以下3 点：（1）使用排他性方法为 FMT 筛查健康粪便捐献者。目前筛选供体的标准被更新为8 个维度：年龄、生理、病理、心理、准确性、时间、生活环境和受体。（2）目前FMT实验室采用的制备方法为“微滤+离心法”（MPC），经MPC 富集后的粪菌与原始粪便组成分析显示，细菌的多样性无明显差异。实验室条件要求达到生物安全2 级，以此提高FMT 技术的安全性。（3）粪菌液可以通过结肠途径经内镜肠道置管术（TET）重复移植，研究证明TET 是不良事件发生率最低的移植途径，已被2020 年所发表的FMT 指南推荐。

3 FMT 的社会伦理问题

FMT因其使用具有潜在生物危害的物质对患者进行治疗，是较为特殊的治疗方法，故而在伦理学角度受到了广泛排斥，其对社会、伦理和法律的影响是复杂的。FMT 的伦理和社会问题主要包括：（1）患者的知情同意权和脆弱性；（2）如何确定“合适的健康供体”；（3）患者的安全性、风险性和隐私权；（4）FMT技术的商业化及潜在滥用；（5）对公共卫生的影响。这些复杂的问题值得卫生保健专业人员和监管机构反复考虑。

FMT 在临床治疗中的效果不容忽视，在治疗的过程中从伦理学出发，规范FMT的使用以保护患者和捐赠者，避免滥用治疗，最终使FMT 易被患者接受，从而发挥FMT的临床治疗价值和促进对安全性和有效性的进一步研究。自2013 年以来，北美对FMT已有严格的监管，虽然目前一些考虑是假设的，但随着人类微生物群研究的进展，这些问题可能会变得越来越突出。随着微生物治疗的蓬勃发展，适当的治理和安全监督机制是必不可少，而医生和患者之间以及公众之间的信任对于FMT 未来的恰当使用也是至关重要的。

4 FMT 临床应用的有效性和风险

近十年来，FMT 的临床应用及相关研究发展迅速，已在国内外广泛用于艰难梭菌感染、炎症性肠病、糖尿病、肿瘤、代谢综合征、肝硬化以及脑肠轴等疾病的治疗，并取得了良好的效果。FMT 治疗对于传统治疗无效、且与肠道菌群紊乱有密切关系的肠道内外疑难疾病是一个新的、有深远影响意义的治疗选择。基于已有的循证医学依据，目前国内外已有多个临床应用相关的专家共识意见相继发布，提出了FMT 的适应证和临床应用策略。

需要重视的是，FMT并非没有风险，曾有过来自供体的多重耐药致病菌感染导致受体患者死亡的报道。FMT 主要的不良反应为消化道症状如腹泻、恶心呕吐及腹痛腹胀，消化道外症状主要为发热，极少部分肺部感染等，而大多数的不良反应都是轻、中度且具有自限性。根据最新的研究报告量化和总结显示，2000～2020年，FMT 相关的不良反应发生率为19%，主要包括腹泻（10%）和腹部不适/疼痛/抽筋（7%）。1.39%的患者经历了FMT 相关的严重不良事件，包括感染和死亡，而所有报道的与FMT 相关的严重不良事件都发生在黏膜屏障损伤的患者身上。虽然FMT 似乎是高度安全的，但它的方法值得进一步的改进，以减少与移植途径和与微生物区系相关的不良反应。

5 FMT 标准化方法学的建立

近十年来，FMT 虽然在治疗肠道内外疾病方面取得了突破性的进展，但是由于粗糙的粪菌制备过程，复杂临床工作流程和无法确定的长期安全性限制了其临床应用。由于 FMT 方法学在国内外尚无统一的标准，导致了各类研究疗效的异质性较大，极大地影响了FMT 的临床推广应用。基于此，中华医学会肠外肠内营养学分会等专家组制定了《菌群移植标准化方法学的建立与临床应用专家共识》，提出了以下13 项标准和方法：（1）FMT诊疗服务与设施：FMT 治疗中心必须配备门诊、病房、内镜服务和生物安全2 级的实验室。（2）多学科治疗团队。（3）供体的筛选与管理流程：将生理、心理、个人史、稳定性、持续性及限食耐受性6 个维度作为供体筛选标准。（4）菌液制备标准操作流程。（5）肠道准备标准和方法。（6）FMT 实施时机：FMT 不作为治疗的首选，在传统治疗手段无效或高复发的情况下作为治疗选择。（7）患者入选与排除标准。（8）移植剂量：移植以活菌量作为治疗剂量标准，成人移植粪便量需≥30 g/次，儿童以1 g/kg 体质量计算。（9）移植疗程和周期：在确保疗效的前提下，尽量减少粪便资源和医疗资源的浪费。（10）治愈标准：同一疾病不同患者及不同疾病其治愈和改善的时间不一致，尚无明确标准。（11）联合用药：FMT 全程使用益生菌+益生元；合并中重度肠功能障碍或营养不良，则需联合肠内营养；联合治疗并存疾病如肠-脑轴异常（焦虑、抑郁及帕金森等）、肠-内分泌与代谢系统、肠-肾脏轴和肠-肺轴等与肠道相关的肠道外疾病。（12）随访制度与随访平台的建立。（13）不良反应的处理与预防：应当建立严格的不良反应上报制度。

6 FMT 进入洗涤菌群移植时代

手工粗制粪菌的方法一直存在质量和安全性不可控的缺陷，Zhang 等于2019 年命名的洗涤粪菌移植（WMT）是FMT 领域的进步和发展的新阶段，研究证明了WMT 在量化和质控移植的洗涤菌群、提高临床治疗安全性等方面明显优于传统的手工制备。2019 年底发布了《洗涤菌群移植南京共识》，对供体筛选、洗涤方法、保存与运输、移植途径决策、安全与管理等细则提出了指导性意见。WMT 重点体现在方法学的两大进展：一是基于智能粪菌分离系统的自动化微滤、程序性漂洗、定量、保存和使用，自动化方法取代手工粗制粪菌，以提高效率和安全性；二是结肠途径经内镜肠道置管术（TET）使多次移植成为现实，TET 亦是不良事件发生率最低的移植途径。

综上所述，用好FMT 不只在于技术，也在于临床决策。基于对FMT 的认识、技术和价值判断的思考，通过对技术环节和体系建设的改善，建立标准化法规、采用规范的供体选择和微生物筛查程序进行粪便准备，减少致病因子传播的可能性，FMT在进入WMT 时代时安全性将得到大幅度的提升。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)