自身免疫性脑炎治疗的新进展

郭思琦 赵琳琳 宋岭 李慧灵 张惊宇

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）主要指一类由自身免疫机制介导的脑炎，临床以精神行为异常、癫痫发作、近事记忆障碍等多灶或弥漫性脑损害为主要表现，多由肿瘤及感染诱发，但早期因无特异性检测手段而易被误诊及漏诊，从而使得AE 的预后较差［1］，因此，给予尽早的诊断与治疗至关重要。临床中给予相应临床症状的患者进行系统的检查，尽早的腰穿检测自身免疫性抗体，视频脑电图及头颅影像学检查，以及精神量表评估等手段，均可早期识别AE，进而能够尽早的对AE 患者实施免疫治疗，从而提升AE 治愈率，减轻后遗症［1-3］。但现阶段的诊断及治疗手段还具有一定的局限性，也需要进一步的总结与探索，故本文即对自身免疫性脑炎治疗的新进展进行综述，以期为临床更好的诊治提供理论基础。

1 自身免疫性脑炎分类及其表现

依据自身抗体对应抗原位置分类是自身免疫性脑炎最常见的分类方法，常见细胞表面抗原包括如下几类，其表现也各有其独特之处。

1.1 抗NMDAR 脑炎

临床中最为常见的AE 即为抗NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎，而NMDAR 的有效激活与海马突触可塑性密切相关，进而间接的干预记忆及学习等能力［4］，故其主要表现可见意识减退、言语及行动功能障碍、认知障碍乃至记忆障碍等症状［5］。而对于临床症状而言，成年人与儿童又各有不同，其中成年人多初见记忆缺失、幻觉等精神神经症状，而儿童则多初见咀嚼、反复腿部运动及鬼脸和点头样运动等刻板运动，其次还常见肌张力障碍及癫痫的症状［6-7］。

1.2 抗MOG 脑炎

少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一种存在于中枢神经系统髓鞘最外层含量极微的髓鞘蛋白成分，是导致多发性硬化脱髓鞘的关键成分。而有研究表明，抗MOG 抗体与脱髓鞘病变关系紧密，其主要见于急性脱髓鞘脑脊髓炎，亦可见于多发或儿童复发非多发性硬化中［8］。抗MOG 脑炎临床上多见急性脱髓鞘脑脊髓炎、视神经炎等，且与年龄相关，其中年龄越低，急性脱髓鞘脑脊髓炎的患病率越高，随年龄增长，神经炎的可能性变大［9］。

1.3 抗GAD 脑炎

谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）是将谷氨酸转化成抑制性神经递质γ 氨基丁酸的限速酶，其存在于胰岛β 细胞中且由其合成，其可引起边缘性脑炎、僵人综合征、小脑共济失调和癫痫发作等神经系统疾病［10］。王小鹏等［11］研究即指出抗GAD65 抗体和非肿瘤性自身免疫病相关，临床中多见边缘叶脑炎的症状，此外还指出GAD65 抗体阳性脑炎是一种神经谱系病，并以癫痫发作为其核心症状。

1.4 边缘性脑炎

边缘性脑炎初期可见焦虑及抑郁，随后逐渐可见严重的近记忆功能衰退，其能够累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，临床上还可见精神行为异常和癫痫发作等症状。其诊断可由脑脊液表现，并为抗LGI1 抗体、抗GABABR 抗体等相关脑炎［12］。杨薇斯等［13］通过临床研究总结指出，AE 中与抗LGI1 抗体相关的边缘性脑炎，在临床中多以边缘系统症状为主，其在治疗方面以免疫治疗敏感，且其在治疗后的预后良好。

1.5 其它

此外，还可见伴随小脑病变的抗Hu（ANNA-1）抗体脑炎、抗Ri（ANNA-2）抗体脑炎及副肿瘤性小脑变性抗Yo（PCA-1）抗体脑炎，抗细胞内突触蛋白自身抗体脑炎，Bickerstaff's 脑干脑炎，血管性相关性免疫性脑炎等［14-16］。

2 自身免疫性脑炎的治疗

2.1 免疫调节治疗

糖皮质激素（glucocorticoid，GC），免疫球蛋白等均为治疗AE 的临床常用药，其主要通过在AE的早期即将AE 的神经损害尽可能的降至最低，及早治疗即可及早恢复神经功能［17］。何芳等［18］即指出，免疫治疗延迟，或者是未应用免疫疗法，均能够导致AE 患者预后不良。Ferlazzo 等［19］通过研究则指出，GC，免疫球蛋白等临床常用治疗在降低鞘内抗体滴度上效果较不理想，且截止现在仍缺少相关的安全性前瞻性研究，故在应用上尚需要进一步的探索。在此基础上，Newman 等［20］亦指出，环磷酰胺、利妥昔单抗、霉酚酸等非临床一线用药可在一定程度上或在与GC，免疫球蛋白等临床常用药联合的情况下提升上述不理想的治疗效果。

2.1.1 GC

当GC 与细胞内GC 受体结合时，可抑制编码细胞因子、趋化因子、黏附分子、炎症酶、受体和蛋白质等多种促炎基因的转录，且可导致T 细胞耗竭、抑制Th1 细胞分化，并引起巨噬细胞功能紊乱和嗜酸性粒细胞凋亡［21］。研究表明，GC 对AE 虽有治疗作用，但在使用时应考虑如下问题：一方面，GC 对减少循环中B 细胞数量的作用远小于减少T 细胞数量，且对血清抗体效价的影响也比较有限。由于这种疾病主要由抗体介导，因此治疗时需考虑将GC 与其他以免疫球蛋白和B 细胞为靶点的免疫治疗药物相结合，才能更加有效地治疗AE。另一方面，GC 可能诱发或加重与不良事件相关的精神症状，如抑郁、失眠、躁动和精神病等多种医疗并发症［22］。

2.1.2 静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIg）

大剂量IVIg（1～2 g/kg）可通过自身抗体中和、阻断FcγR（一种IgGFc 受体）活化、上调FcγRⅡB抑制、抑制补体、细胞因子和白细胞迁移等机制发挥多种抗炎和免疫调节作用。IVIg 虽可作为AE的单药治疗，但更常在高剂量GC、利妥昔单抗或其他免疫治疗药物之后应用或与之联合使用。临床经验表明，IVIg 的不良反应较GC 小［23］。

2.1.3 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对CD20 的部分人源化单克隆抗体，可通过抗体介导的细胞毒性、补体激活和诱导细胞凋亡耗尽幼稚B 细胞和记忆B 细胞。利妥昔单抗在IgG4 相关疾病治疗中的高效性可进一步支持利妥昔单抗在AE 中的应用，其中IgG4 亚类抗体占主导地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5 脑炎。利妥昔单抗对CD20 阴性细胞（包括长寿命浆细胞）无靶向作用，从而降低了不良的免疫抑制作用［24］。

2.1.4 环磷酰胺

环磷酰胺是一种抑制细胞增殖的烷基化剂，对B 细胞和T 细胞均有影响，可作为免疫抑制剂用于治疗威胁生命或严重的风湿病和肾脏疾病。环磷酰胺通常不用于自身免疫性神经系统疾病的治疗，因其存在潜在的严重不良反应（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加恶性肿瘤的风险等）。但与其他二线药物中的免疫治疗药物相比，它的低成本（与利妥昔单抗相比）和对淋巴细胞增殖的直接抑制作用（与一线药物不同）为其应用积累了较多的临床经验，和证明其在难治性病例中使用的合理性。

由此可见，糖皮质激素，免疫球蛋白等治疗AE 的常用药物在降低神经损害、改善神经功能方面有较理想的效果，但其在降低鞘内抗体滴度方面的疗效尚不理想，因此在临床中亦可尝试联用环磷酰胺、利妥昔单抗、霉酚酸等非临床一线用药亦提升临床疗效，值得临床进一步探索与应用。

2.2 对症支持治疗

除免疫治疗外，临床上还根据AE 的临床表现而给予相应的对症支持治疗。尤其在AE 临床症状较严重时，如癫痫发作、通气不足以及意识障碍等症状，在临床治疗中应相应给予抗癫痫药物、气管插管或人工辅助通气以及电休克治疗等手段。王平等［25］即对AE 癫痫发作的儿童给予抗癫痫药物，并指出首选抗癫痫药物主要为奥卡西平，而对于AE 伴有癫痫发作者，在使用免疫治疗的基础上要在明确癫痫发作类型的前提下，合理选用抗癫痫药物联合治疗，效果较好，说明对于AE 伴有癫痫发作的患者要及时对症支持治疗。栾晓丽［26］则对精神症状起病的AE 进行研究总结指出，以精神症状急性或亚急性起病的患者往往存在运动、言语、意识、记忆障碍，可选择身体管理或电休克治疗，比单纯应用免疫治疗效果显著，这也说明了以精神症状起病的AE 除常规治疗外，对症支持治疗至关重要。柴晓洋等［27］亦指出AE 相关性癫痫的患者要尽早给予免疫治疗联合抗癫痫药物的治疗，且其能够显著改善其预后，再次说明联合对症治疗的重要性。

2.3 其他

除上述治疗方法外，孙梦娇等［28］经过总结研究指出，AE 常与肿瘤息息相关，并指出不同抗原抗体类型的AE 与相应不同的肿瘤密切相关，如抗NMDAR 脑炎常伴随畸胎瘤，抗GABABR 脑炎多伴有肺部恶性肿瘤等，而对于这类肿瘤相关的AE患者除早期确诊外还需尽早的手术治疗。而Mark等［29］亦指出AE 还同病毒感染密切相关，尤其是英国的1 型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV），并指出用阿昔洛韦治疗HSV 脑炎可显著改善结局，但自身免疫性脑炎的最佳治疗仍不确定。这一观点亦被付子垚等［30］研究证实，其对临床中10例成人病毒性脑炎后自身免疫性脑炎患者临床观察与治疗指出，病毒性脑炎后自身免疫性脑炎患者AE 期10 例均给予一线治疗，2 例加用长程免疫治疗，9 例患者病情明显缓解，在AE 阶段脑脊液抗体由阴转阳，说明AE 与病毒感染密切相关。

3 总结与展望

自身免疫性脑炎是一种自身免疫反应介导的脑炎，体内产生了“攻击”自身脑组织的特异性抗体，故患者自身可产生一系列神经精神等相关的临床表现，甚至出现癫痫发作、认知障碍及精神行为异常。但目前AE 的具体病理机制还不是很清楚，对其分类、诊断与治疗也不尽全面，故本文即对近阶段相关自身免疫性脑炎的相关治疗方法进行综述与总结。随着时代的进步，AE 的分类亦表现出与时俱进的改进，其主要分为抗NMDAR 脑炎、抗MOG 脑炎、抗GAD 脑炎等，亦为临床常见，并表现出年龄的差异性。此外，在临床的治疗方面免疫治疗为临床中公认的一线治疗方法，而在临床中疾病千变万化，故在免疫治疗的基础上常常联合对症支持治疗，且对其并发症给予尽早的对症治疗，进而使得AE 能够尽早、尽快得到诊断并治疗，因此取得较好的预后，而本文对上述问题的总结与论述，是为临床更早更快更准确的治疗提供理论参考。