雌激素对冠心病炎症进展的影响

李琼 张兴锋 叶丹 冯磊

冠状动脉粥样硬化及斑块的形成是冠心病（coronayr heart disease，CHD）发病的主要环节，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）本质上是一种炎性疾病［1］。大量研究数据显示，女性CHD 患者绝经前炎症因子及血清炎症标志物水平明显低于男性患者，但在绝经后显著升高，随之CHD 进展迅速。由此推测，雌激素可能抑制炎症的进展从而抑制CHD 的进展。根据流行病学研究，绝经后接受雌激素替代疗法的妇女患CHD 的风险明显降低［2］，证明雌激素对人体心血管系统具有明显的保护作用。本文着重总结雌激素抑制炎症的发展从而抑制CHD 的进展。

1 CHD 与炎症

AS 是CHD 发生的重要因素之一，AS 被认为是一个不同类型细胞相互作用的炎症过程，这些细胞包括内皮细胞、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）、免疫细胞等［3］。内皮细胞损伤和功能障碍是AS 起始的第一步。健康人群动脉血管中的内皮细胞能够抵抗白细胞的粘附和聚集，然而，致AS 的危险因素，如炎症因子和氧化的低密度脂蛋白（ox-low density lipoprotein，OX-LDL）可诱导内皮细胞活化，从而导致一些粘附分子的表达升高，如e-选择素、细胞内粘附分 子-1（intercellular cell adhesion molecule- 1，ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）。这些分子促进单核细胞和血管内皮细胞之间的相互作用。它们促使单核细胞进入内皮，在内皮细胞下，活化的单核细胞分化为巨噬细胞［4］。粘附分子表达的增强可能导致白细胞吸引和迁移到动脉内膜，从而导致其转化为泡沫细胞，泡沫细胞的积累最终导致动脉粥样硬化及斑块的形成。在动脉粥样硬化斑块形成的过程中，平滑肌细胞迁移到内膜并分泌胶原和其他细胞外基质蛋白（extracellular matrix，ECM），导致纤维帽的形成和斑块的稳定。反过来，在炎症进展中受刺激的免疫细胞迅速分泌和释放化学物质（如自由基、生长因子、炎症细胞因子等），诱导机体发生广泛的局部和全身炎症反应，包括严重的血管结构和功能改变。

2 雌激素的抗炎机制

雌激素的主要成分包括雌二醇、雌酮、雌三醇等脂溶性类固醇激素，主要由卵巢分泌，肾上腺可分泌少量的雌激素，另外孕妇的胎盘也可分泌部分雌激素。其生理作用主要是促进女性生殖器的发育，维持女性第二性征，参与代谢调节。近年来，大量研究发现，雌激素在心血管疾病的发生发展过程中发挥着重要作用。雌激素通过与其作用细胞体的雌激素受体（estrogen receptor，ER）有效结合发挥生物学效应，这也是雌激素的重要作用靶点。雌激素受体主要分为两大类，一类是经典的核受体（包括ER-α、ER-β）；一类是膜受体，其中，G 蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPCR）是最具代表的一种膜受体。雌激素与核受体结合发挥作用的途径称为“基因组效应”，即雌激素进入细胞核与ER结合，进而引发一系列联级反应，该效应作用比较缓慢，一般需要数小时才能形成。雌激素还存在另一种作用方式，称为“非基因组效应”，其作用方式不通过基因的表达调控途径，且不被蛋白质和RNA抑制剂阻断。其作用方式主要通过雌激素与细胞膜上ER 结合并激活相关信号传递通路，引起相应的免疫应答反应，从而发挥雌激素的调理作用，该效应能在数分钟内完成，形成比较迅速，主要通过与GPCR［5］结合发挥作用。

2.1 雌激素对内皮细胞的影响

雌激素对动脉粥样硬化的保护作用，除了归因于脂质或碳水化合物代谢的有利变化外，雌激素还对内皮细胞的增殖、分化、粘附、迁移和凋亡等功能产生直接作用，这些作用主要通过基因组和快速非核信号通路介导［6］。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是动脉粥样硬化病变中发现的主要致动脉粥样硬化因子之一，其可通过诱导内皮细胞表达炎症分子介导全身炎症和免疫反应［7］。TNF-α 诱导炎症粘附分子表达的信号转导途径包括核因子（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活和转运，NF-κB 是一种参与动脉粥样硬化和雌激素受体发病机制的氧化敏感转录因子［8］。大量研究表明，雌二醇通过内质网依赖机制抑制粘附分子表达，从而降低单核细胞与内皮细胞的粘附［9］。雌激素通过抑制NF-κB 信号传导来抑制细胞因子诱导的粘附分子表达，从而实现抗炎作用［10］。

内皮细胞损伤后，细胞内质网膜形成双层膜结构的自噬小泡，可将正常生命过程中所产生的损伤的蛋白和细胞器进行包裹，通过细胞自噬作用进行降解或清出，从而改善内皮细胞的功能、减轻炎症反应，削弱对内皮细胞的进一步损伤［11］。雌激素可通过促进内皮细胞自噬来抑制内皮损伤及炎症因子的释放。郭长磊等人的研究发现［12］，雌二醇可促进蛋白酪氨酸磷酸酶基因（protein tyrosine phosphatase gene，PTEN）表达，抑制磷酸化蛋白激酶（phosphorylated protein kinase，p-AKT）蛋白表达，从而促进自噬的发生，进而抑制白介素-6（interleukin-6，IL-6）的释放，减轻内皮的损伤。林朴卿等人的研究报道称［13］，在氧化、炎症等应激条件下，雌激素能通过增强动脉血管内皮细胞自噬活性，从而加速细胞内相关物质的降解及循环利用来减轻内皮细胞的深度损伤。

细胞焦亡是对病原体相关分子模式（pathogenassociated molecular patterns，PAMPs）的一种反应，在细胞因子释放后导致细胞程序性死亡［14］。最近研究发现，焦亡参与了动脉粥样硬化斑块的增加［14-15］。在炎症的进展中，自噬和焦亡存在一定的关联。一项研究证实［15］，雌激素可通过ER-α 介导的自噬激活来减轻血管内皮细胞的焦亡，从而改善绝经后妇女和小鼠的动脉粥样硬化。

雌激素对内皮的作用还表现在调节一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和释放。NO 可直接对内皮细胞产生抗氧化、抗凋亡和抗炎作用，并可能通过抑制白细胞粘附内皮和舒张血管内皮细胞来改善血管动脉粥样硬化［16］。

2.2 雌激素对血管平滑肌细胞的影响

VSMCs 过度增殖是动脉粥样硬化形成的主要原因，VSMCs 从中膜向内膜迁移导致致病性血管重塑，并增加VSMCs 相关的细胞外基质的产生，这是疾病后期血管壁稳定的关键因素［17］。有研究表明，雌二醇可通过阻断丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信号通路，诱导细胞凋亡，抑制VSMCs 的增殖和迁移［18］。活跃的增生性VSMCs 的特点是促炎细胞因子和粘附分子的分泌增加。在模拟动脉粥样硬化第一阶段血管炎症的实验模型中，雌二醇（estradiol2，E2）降低了细胞因子诱导的泡沫细胞的形成和粘附分子的表达［19］。众所周知，NF-κB 调节促炎基因的表达。雌二醇通过抑制NF-κΒ 与炎症基因启动子的结合，包括单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子2β（cytokine induced neutrophil chemokine2β，CICN2β），抑制了主动脉平滑肌细胞的炎症［20］。

此外，穆怀玉等［21］相关研究发现雌激素还可通过多种作用途径来提高热休克蛋白27（heat shock protein27，HSP27）的基因表达水平，对动脉血管起到多重保护作用。HSP27 在发生动脉血管内皮细胞损伤时，雌激素通过Akt/PI3K 的信号通路引起抗氧化、抑制细胞色素C 等作用，从而抵抗血管内皮细胞凋亡；雌激素通过结合ER-β 诱导表达HSP27，与清道夫受体A 结合，可阻止促炎因子的释放和低密度脂蛋白的摄取，进而抑制泡沫细胞形成和炎症反应。

冠状动脉钙化是AS 的一个重要表现，Demer等［22］报道，活化的单核-巨噬细胞可释TNF-α、IL-6等炎症因子来启动血管内膜的氧化反应，诱导VSMC 表型转化从而促进整个骨形成的过程及血管钙化途径。Notch1 信号通路是一个在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育的信号转导通路。现己证实其广泛存在于单核-巨噬细胞及血管平滑肌细胞中，在血管钙化和炎症反应中扮演着重要角色［23］。李韶南等［24］研究报道表明，雌激素可能通过降低单个核细胞Notchl 信号通路的表达来抑制参与血管钙化的炎性细胞和炎性因子的激活与释放，进而抑制VSMCs 向成骨表型转化，减轻动脉血管壁内炎症的发生，来防止冠状动脉血管钙化的发生和进展。

2.3 雌激素对免疫细胞的影响

动脉粥样硬化病变中存在多种免疫细胞，如T细胞，包括T 辅助细胞（helper cells，Th），T 调节细胞（regulatory cells，Treg）、B 细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞。雌激素通过免疫细胞群相互作用以及与内皮细胞和VSMCs 相互作用对细胞因子的生成和释放产生影响。Th1 亚型主要通过产生干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、TNF-α、IL-2、IL-6和IL12 等细胞因子导致动脉粥样硬化的炎症反应；Th2 通过分泌IL-4、IL-6、IL-10 等细胞因子，增强B 细胞介导的体液免疫应答。Th17 细胞可生成IL-17，发挥抗炎作用，Treg 细胞可产生转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGFβ）等细胞因子，发挥免疫抑制与调节作用［25］。临床研究表明，在雌激素水平较高的情况下，免疫反应向Th2、Treg 型转移，而绝经后妇女的Th1 细胞因子如IL-2和IFN-γ 水平升高［26］。证明雌激素水平对Th1/Th2、Th17/Treg 水平有影响，雌激素及ER-α 可能促使Th1/Th2、Th17/Treg 免疫平衡向Th2、Treg 偏移而影响免疫系统功能。

3 展望

炎症反应是CHD 发病的主要原因之一，它贯穿了整个疾病全过程，是动脉壁斑块形成、破裂的重要因素。本文总结了雌激素对血管内皮细胞、平滑肌细胞及免疫细胞的影响，发现雌激素可通过抑制细胞的增殖、迁移、分化、衰老，抑制炎症因子的释放，促进细胞自噬等机制发挥抗炎作用。但是，雌激素对血管细胞的作用机制是非常复杂的，尽管到目前为止，各种体内及体外实验研究都强烈表明雌激素在心血管疾病中的抗炎和保护作用，但雌激素替代疗法的临床试验结果一直很混乱，特别是雌激素替代疗法的有益效果在围绝经期妇女中和在老年绝经后妇女中存在差异性。因此，雌激素对血管的调节作用还需要我们去深入研究及探讨，希望能为CHD 提供新疗法，以最大限度地降低与传统雌激素替代疗法相关的风险。